Помощь в изучении биологии. ЗАНЯТИЯ 43-44. ЗАКОНОМЕРНОСТИ ИЗМЕНЧИВОСТИ. СЕЛЕКЦИЯ ОРГАНИЗМОВ.

Примерное время на чтение статьи: 27 минуты

Изменчивость.

Изменчивость — это способность живых систем приобре­тать новые признаки (морфологические, физиологичес­кие, биохимические) и особенности индивидуального раз­вития под влиянием факторов среды.

Роль  генотипа   и  внешней  среды в проявлении признаков.

Синтез одного белка является сложным и многоэтапным процессом, который регулируется на всех стадиях (транскрипции, процессинга, транспор­та РНК из ядра, трансляции, формирования вторич­ной, третичной и четвертичной структур). Кроме того, время, количество, скорость и место его обра­зования определяются множеством различных гене­тических и средовых факторов.

Целостный организм, включающий большое ко­личество разнообразных белков, функционирует как единая система, в которой развитие одних структур зависит от функции других и необходимости приспособления к меняющимся условиям внешней среды.

Так, например, патологические изменения гена, контролирующего фермент фенилаланингидроксилазу, приводят к нарушению обмена аминокислоты фенилаланина. В результате поступающий с белком  пищевых продуктов фенилаланин накапливается в  организме чело-века, являющегося гомозиготой по аномальному гену, что вызывает поражение нервной системы. Но специальная диета, ограничиваю-щая  поступление с пищей этой аминокислоты, обеспечивает ребенку нормальное развитие. Таким образом, фактор внешней среды (в данном случае диета) ме­няет фенотипическое действие гена.

Условия, в которых существует организм человека, могут модифицировать и полигенно детерминированные признаки. Например, рост ребенка контролируется целым рядом пар нормальных генов, регулирующих обмен гормонов, минералов, пищеварение и т.д. Но даже если изначально генетически  определен высокий рост, а человек живет в плохих условиях (недостаток солнца, воздуха, неполноценное питание), то это приводит к низкорослости. Уровень интеллекта будет выше у человека, получивше­го хорошее образование, нежели у ребенка, который   воспитывался в плохих социальных условиях и не мог учиться.

Таким образом, развитие любого организма зави­сит и от генотипа, и от факторов внешней среды. Это означает, что аналогичный у двух особей генотип не обеспечивает однозначно одинаковый фенотип, если эти индивиды развиваются в разных условиях.

Только генотип или только факторы внешней среды не могут определить формирование фенотипических характеристик какого-либо признака.

Важной задачей генетики является уточнение роли наследственных и внешне-средовых факторов в формировании того или иного приз-нака. Фактичес­ки необходимо оценить степень обусловленности ко­личественных характеристик организма генетичес­кой изменчивостью (т.е. генетическими различиями между особями) или средовой изменчивостью (т.е. различиями внешних факторов). Для количествен­ной оценки этих воздействий американский генетик Дж.Лаш ввел термин «наследуемость».

Наследуемость отражает вклад генетических факторов в фенотипическое проявление конкретно­го признака. Этот показатель может иметь значе­ние от О до 1 (0-100%). Чем ниже уровень наследу­емости, тем меньше роль генотипа в изменчивости данного признака. Если наследуемость приближает­ся к 100%, то фенотипическая изменчивость при­знака почти полностью определяется наследственны­ми факторами.

Близнецовый метод выявления роли наследственности и среды в формировании признаков человека.

Для изучения величины наследуемости часто ис­пользуется сравнение распространенности какого-либо признака или заболевания в группах людей,   — связанных между собой известной степенью родства. В конце XIX в. Ф. Гальтон предложил изучать близнецов для определения роли наследственных факто­ров при различиях их фенотипических особенностей. Научные основы для этих исследований были впер­вые разработаны Н.В. Сименсом в 1924 г.

В настоящее время близнецовый метод — это изучение генетических закономерностей на индиви­дах, рожденных в один день от одних родителей. Метод базируется на существовании двух типов близ­нецов: монозиготных и дизиготных.

Монозиготные, идентичные или однояйцовые близнецы — это дети, развивающиеся из одной оп­лодотворенной яйцеклетки (зиготы), кото-рая на раз­ных стадиях дробления делится на несколько час­тей. Такие особи являются генетически одинаковы­ми, имеют идентичный набор генов, всегда одного пола. Поэтому фенотипические различия между мо­нозиготными близнецами вызваны факторами внеш­ней среды.

Дизиготные, двуяйцовые или неидентичные близ­нецы формируются при оплодотворении нескольких яйцеклеток разными сперматозои-дами. Такие особи имеют только 50% общих генов и похожи друг на друга, как обычные братья и сестры. Но такие близ­нецы имеют одина-ковые условия внутриутробного развития, часто значительное сходство окружающих факторов внешней среды, что отличает их от других сибсов в этой семье.

Частота многоплодных беременностей около 1 %, при этом обычно рождается пара близнецов, но мо­гут быть тройни, четверни и более.

Близнецовый метод основывается на сравнении этих разных видов близнецов. Для исследования не­обходимо сначала уточнить зигот-ность сибсов, т.е. являются ли они моно- или дизиготными. Для этой цели используют анализ сходства между отдельными представите-лями одной родственной группы близнецов по разным внешним моногенным призна­кам:

• исследование кожного рисунка,
• ан­тигенов тканей,
• групп белков сыворотки крови и т.д.
• сравнива­ние структуры ДНК у разных людей.

Исследование таких полиморфных признаков позволяет опреде­лить степень совпадения их у разных индивидов. При этом возможно установление дизиготности при выявлении отличий между близнецами по каким-либо показателям. Диагностика монозиготности все­гда имеет долю ошибки, так как обнаруженное со­впадение даже по нескольким признакам может быть случайным.

Важным этапом при проведении исследований близнецовым методом является оценка сходства фенотипических характеристик в груп-пах монозигот­ных и дизиготных близнецов. Если какой-либо при­знак присутствует у всех индивидов из конкретной группы близнецов, то их называют конкордантными по этому признаку. Если же близнецы отлича­ются по определенной фенотипической особенности, то гово-рят об их дискордантности. Степень конкордантности выражается в процентах (доля близнецов, совпадающих по признаку, по отношению ко всем обследованным группам близнецов).

При аутосомно-доминантных и аутосомно-рецессивных заболеваниях конкордантность монозигоных близнецов составляет 100%, так как они идентич­ны по своему генотипу. В то же время конкордант­ность дизиготных близнецов в этих случаях равна 50% и 25% соответствен-но, как для обычных бра­тьев и сестер.

Развитие полигенных болезней с наследственной предрасположенностью зависит  не только от генетических факторов, но и действия неблагоприятных условий внешней среды. Соответственно, конкордан­тность монозиготных близнецов при этих патологических состоя-ниях не достигает 100%, а обычно рав­на 40-60%. Такой уровень конкордантности демон­стрирует значение факторов внешней среды в раз­витии конкретного заболевания.

В то же время значительно более низкий уровень совпадения дизиготных близнецов по этому виду пато­логических нарушений (4-18%), по сравнению с мо­нозиготными, показывает роль генетических особен­ностей организма в формировании этих признаков.

Близнецовый метод применяется для изучения многих широко распространенных заболеваний (сер­дечно-сосудистых, желудочно-кишечных, психичес­ких, злокачественных опухолей и т.д.).

Как показано в таблице, при этих заболеваниях конкордантность монозиготных близнецов была зна­чительно выше, чем у дизиготиных. Подобные ре­зультаты демонстрируют, что возникновение поли­генных болезней с наследственной предрасположен­ностью зависит от действия как наследственных, так и внешнесредовых факторов.

Несмотря на свои очевидные достоинства, близ­нецовый метод имеет целый ряд ограничений, кото­рые снижают его достоверность:

• ус­ловия внутриутробного развития не идентичны для монозиготных и дизиготных близнецов.
• Масса мо­нозиготных близнецов ниже такого же показателя у дизиготных.
• Для однояйцовых сибсов выше вероят­ность мертворождений, ранней детской смертности.

Могут различаться условия внутриутробного разви­тия даже для одной пары монозиготных близнецов:

• наличие анастомозов между сосудами сибсов в плаценте часто сопровождается «синдромом переливания», который приводит к снижению обес­печения одного из близнецов питательными веще­ствами. В результате такие дети при рождении имеют разную массу тела. Иногда эта разница может составлять 1000 г.

Кроме того, сами результаты близнецовых иссле­дований являются достаточно неспецифическими и не позволяют определить точные механизмы влия­ния факторов внешней среды на формирование ка­ких-либо признаков. Поэтому популярность этого метода в последнее время снизилась, но он сохраня­ет свое значение для первоначальной оценки генети­ческой составляющей в фенотипической изменчиво­сти какого-либо признака.

Конкордантность близнецов при  некоторых  заболеваниях  с  наследственной   предрасположенностью  разных групп болезней

Фенотипическая изменчивость.

При  фенотипической  изменчивость  наследственный  материал  в  изменения  не  вовлекается.  Степень фенотипического проявления данного гена на­зывается экспрессивностью. Она зависит от факторов внешней среды и влияния других генов.

Частота проявления гена называется пенетрантностью. Пенетрантность выражается в процентном отноше­нии числа особей, имеющих данный признак, к числу особей, имеющих данный ген.

Различная степень пенетрантности и экспрессивности генов имеет большое значение для медицинской генети­ки. Отягощенная наследст-венность, наследственная предрасположенность к заболеванию не обязательно должны проявиться.

Модификационная изменчивость происходит при непосредственном воздействии факторов внешней среды  на ферментативные реакции, протекающие в организме, без изменения структуры генотипа. Она носит адаптивный (приспособительный) характер. Например, отличия у монозиготных близнецов при их жизни в различных условиях среды.

Границы модификационной изменчивости, которые оп­ределяются генотипом, называются нормой реакции. Она может быть узкой, когда признак изменяется незначительно (например, жирность молока у крупного рогатого скота)  или практически  не  меняется (антигены групп крови, окраска глаз) и широкой, когда признак изменяется в широких пределах (пигментация кожи). Способность признаков изме-няться под действи­ем внешней среды повышает приспособляемость организма к неблагоприятным условиям жизни.

В некоторых случаях внешняя среда так воздей­ствует на фенотип человека, что проявляется дей­ствие гена, которого на самом деле нет в генотипе. Такое состояние получило название фенокопия. На­пример, длительное воздействие солнечных лучей на светлокожего человека летом делает окраску его кожи похожей на таковую некоторых народов Аф­рики. Врожденная гидроцефалия (водянка головно­го мозга) у ребенка может быть следствием унасле­дованного Х-сцепленного рецессивного заболевания или результатом заражения женщины во время бе­ременности токсоплазмозом.

Фенокопии — это явление, когда признак под дей­ствием факторов внешней среды изменяется и копирует признаки другого генотипа (ненаследственная изменчи­вость копирует наследственную). Например, если бере­менная женщина заразилась токсоплазмозом, то у ребен­ка может наблюдаться поражение головного мозга (во­дянка) как при болезни Дауна.

Генокопии — это одинаковое фенотипическое прояв­ление мутаций разных генов. Примером генокопии могут служить различные виды гемофилии, клинически прояв­ляющиеся понижением свертываемости крови, связанные с недостаточностью восьмого или девятого факторов свер­тывающей системы (гемофилия А и В соответственно

Морфозы – это изменения фенотипа вследствие реакции организма на факторы внешней среды, которым особи в нормальных условиях жизни подвергаются редко или  вообще не подвергаются, организм  к  таким воздействиям  не  адаптируется. Различают: хемоморфозы и радиоморфозы.

Модификации, в отличие  от  морфозов,  являются адаптивными реакциями  на  внешнее  воздействие.

Онтогенетическая изменчивость.

Разновидностью фенотипической изменчивос­ти является онтогенетическая изменчивость, кото­рая связана с определенной схемой развития ор­ганизма в процессе онтогенеза, при этом генотип не претерпевает изменений, а фенотип меняется в соответствии с каждым этапом развития, благо­даря морфогенезу и дифференцировке клеток.

Морфогенез.

Морфогенез — это возникновение новых структур на каждом этапе развития, определяемое генети­ческим аппаратом клеток, может осу-ществляться благодаря контактным и дистантным межклеточ­ным взаимодействиям, которые контролируют этот процесс. В случае нару-шений морфогенеза возни­кают тератомы (уродства), в том числе и новообра­зования. Поскольку эти механиз­мы связаны с «включением» и «выключением» ге­нов, изменчивость этого рода называется — «парагеномная», «эпигенетическая», «эпигенотипическая» или «эпиге-номная».

Тератология.

Процесс индивидуального развития организ­ма, начинающийся с момента оплодотворения, имеет ряд критических периодов. Критичес-кими пе­риодами называют определенные этапы в онтоге­незе, когда организм является наиболее уязвимым к различным факторам, воз-действующим на орга­низм. Группу факторов которая приводит к развитию грубых аномалий, называют тератогенами, а науку, изучаю-щую эти аномалии, тератологией.

Тератогены,  действующие в период эмбриональ­ного,или зародышевого развития (с момента оплодотворения яйце-клетки до  заверше-ния  основных процессов органогенеза, т.е. до конца второго  и начала третьего месяца внутриутробной жизни), приводят к грубым ано-малиям развития. Гибель зародышей в этот период развития достигает 70% из каждых 10 зачатий 7 заканчиваются гибелью, большин-ство зародышей гибнет в первые дни своeгo существования. В качестве основной причины выделяют патологии первых дроблений зиготы.

Вторым периодом внутриутробного развития является плодный, или фетальный период (с кон­ца второго — начала третьего месяца — вплоть до родов). Аномалии развития, возникающие в этот период, приводят к нарушению становления систем и органов. Плод, как правило, не погибает, но у него развиваются пороки развития, которые приводят к появлению уродств. Важное значение для здоровья ребенка имеет период беременнос­ти, охватывающий последние дни и часы пребыва­ния в утробе матери.

На ранних стадиях эмбриогенеза выделяют, так называемые, критические периоды, во время кото­рых развивающийся орган особо чувст-вителен к различным экстремальным факторам. Если женщина заболеет краснухой между 3-9-й не­делями беременности, то риск пораже-ния плода такими заболеваниями, как порок сердца (6-7-я недели беременности), катаракта (3-5-я недели) и глухота (8-9-я недели) особен-но высок. До и после этого срока краснуха не вызывает пороков разви­тия плода. Сходное действие предполагается у ви­русов гриппа, ос-пы, паратита. Тератогенным дей­ствием обладает ионизирующее облучение, между 2-й и 8-й неделями эмбриогенеза его влияние осо­бенно сильно. Если в это время зародыш получил дозу больше 25 рад, рекомендуется прерывать беременность. Случайное возникнове-ние пороков разви­тия может быть вызвано воздействием химических, в том числе медикаментозных факторов на плод.

В 1923 г. Стоккард выдвинул три основных положения терато­логии:

• один и тот же тератоген при воздействии на разных стадиях развития может вызвать раз­личные аномалии;
• одна и та же аномалия может быть след­ствием действия разных тератогенов;
• тип аномалии зависит от стадии развития.

Тератогенными факторами, нарушающими пренатальное развитие, являются:

Тератогенные факторы.

• физические (радиа­ция, рентген-лучи, гипо- и гипероксия, гипотермия и т.д.),
• химические (этиловый спирт, наркотики, не­которые пищевые консерванты, красители и добав­ки, моющие средства, ряд лекарственных препара­тов: стрептомицин, тетрациклин, талидомид и др.) и
• биологические (инфекционные болезни: краснуха, корь, грипп, полиомиелит, сифилис, герпес и т.д.).

В последние годы был обнаружен новый тера­тоген 13-цис-ретиноевая кислота (аналог вита­мина А). Этот препарат широко использовался в медицинской практике для лечения угрей. Ранее было показано, что аналоги витамина А могут ока­зывать вредное действие на беременных самок раз­личных животных, и поэтому этикетка на препара­те предупреждала, что им не должны пользовать­ся беременные женщины. Однако некоторые жен­щины пользовались им во время беременности и сохранили беременность. У них из 59 плодов 26 родились без заметных дефектов, 12 были спон­танно абортированы и 21 родился с уродствами. Эти дети имели множественные пороки развития:

• аномалии ЦНС,
• отсутствие или деформация ушей,
• расщепленное небо и др.

Бо­лее детальный анализ позволил выявить критичес­кие дни для тератогенного эффекта ретиноевой кис­лоты, которые приурочены к 20-35 суткам после оплодотворения.

Критические периоды эмбриогенеза человека, в неделях (Мур, 1973).

В 1961 г. два исследователя независимо друг от друга  показали, что  талидомид (транквилизатор, который широко рек­ламиро-вали  как  успокоительное средство)  индуцирует  появление  очень  редко  встречающегося уродства – фекомелии – отсутствие  или  недоразвитие конечностей.

Порядок изменений нарушаться не может (вы­пасть или перескочить), т.к. схема развития опреде­лена геномом. Например, один и тот же человек в разные периоды своей жизни выглядит по-разному.

Дискретная и непрерывная изменчивость.

Фенотипическое проявление любого признака обусловлено, в конечном счете, результатом взаи­модействия генов и средовых факторов. Существуют две формы изменчивости:

• дискретная; При дискретной изменчивости четко вы­ражены фенотипы, а промежуточные формы от­сутствуют (например, группы крови у человека, резус-фактор). Признаки, для которых характерна дискрет­ная изменчивость, обычно контролируются одним или двумя генами, и внешние условия мало влия­ют на их фенотипическую экспрессию. Ее иногда называют качественной изменчивостью,посколь­ку она ограничена четко выраженными призна­ками.
• не­прерывная  или  количественная изменчивость. У человека примерами непрерыв­ной изменчивости могут быть линейные раз-меры тела, вес, колебания кровяного давления, рН кро­ви и т.д. Признаки, для которых характерна не­прерывная изменчивость, обусловлены, как прави­ло, совместным взаимодействием многих генов и факторов среды. Генотип детерминирует любой феноти-пический признак, но степень выраженности (экспрес­сия) этого гена зависит от средовых факторов. Не­прерывную фенотипическую изменчивость мож­но определить как «кумулятивный эффект» варьирующих факторов среды, воздействующих на вариабельный генотип.

Что касается таких че­ловеческих качеств, как интеллект, поведение, тем­перамент, они зависят как от наследственных, так и средовых факторов. Именно эти различия со­здают фенотипическую индивидуальность у лю­дей. Согласно современным концепциям, именно взаи-модействия генетической и средовой измен­чивости являются ведущими в формировании фенотипического разнообразия психологичес-ких и психофизиологических особенностей человека.

Генотипическая изменчивость.

Генотипическая (наследственная) изменчивость в зависимости от природы клеток подразделяется на генеративную (изменения в наслед-ственном аппарате гамет) и соматическую (измене­ния в наследственном аппарате клеток тела). В рамках генеративной и соматической изменчивости выделяют мутационную и комбинативную изменчивость.

 Комбинативная изменчивость.

Механизмом, обеспечивающим приспо­собление организма к окружающей среде, является комбинативная изменчивость. Она обеспечи-вается новой комбинацией, перемешиванием у потомков ге­нов, которые они получили от своих родителей. В результате ребенок не наследует просто по половине набора генетического материала, например, от бабушки по матери и от дедушки по отцу. В его гено­типе будут присутствовать гены всех четырех пра­родителей. Возможность такой комбинации генов обеспечи­вается несколькими биологичес-кими процессами:   

• случайностью при слиянии яйцеклетки и спермато­зоида,
• независимым расхождением хромосом  и хроматид в га­меты при мейозе,
• рекомбинация генов при кроссинговере.

При оплодотворении происходит соединение двух гамет: мужской и женской. В овуляцию у женщины вступает только один из примерно 100 000 ооцитов, которые закладываются у нее еще внутриутробно. Также в слиянии с яйцеклеткой участвует один из 100-120 млн. спер-матозоидов, выделенных мужчи­ной за один раз. Таким образом, возможен очень большой выбор сочетаний гамет.

Кроме того, сам процесс мейоза обеспечивает не­зависимое расхождение хромосом в гаметы. Напри­мер, если взять только 2 пары хромо-сом и просле­дить их распределение в половых клетках, то опре­деляется 4 возможных их сочетания. Если же учесть все 23 пары, то число вариантов комбинаций хро­мосом в гаметах достигнет примерно 8 млн. Если добавить вероятность встречи 2 половых клеток при оплодотворении, то количество новых генотипов у потомков достигнет 64 000 000.

Кроссинговер, приводящий к обмену отдельны­ми участками хроматид гомологичных хромосом в профазе первого деления, еще больше увеличивает разнообразие набора генов в гаметах.

Таким образом, эти процессы в созревании поло­вых клеток и оплодотворении обеспечивают строгую индивидуальность набора генов каждого человека. Исключение составляют монозиготные близнецы. Такое разнообразие генотипов обеспечивает выживаемость  орга-низмов.

Мутационная изменчивость.

Мутационная изменчивость обус­ловлена мутациями (лат. mutatio — изменение, перемена) — ус­тойчивое изменение генетического материала и, как следствие, наследуемого признака. Мутация — это скач­кообразное изменение генетического материала под влия­нием факторов внешней или внутренней среды, передаю­щееся по наследству.

Переходных форм по сравнению с ис­ходным состоянием не наблюдается. События, приводящие к воз­никновению мутаций, называют мутационным процессом  или  мутагенезом.   Раз­личают:

• спонтанный,
• индуцированный мутагенез.

Разделение му­тационного процесса на спонтанный и индуцированный в определенной степени условно. Спонтанные мутации возникают при обычных физиологических состояниях организма без види­мого дополнительного воздействия на организм внешних факто­ров. Инду-цированные мутации — это мутации, вызванные направ­ленным воздействием факторов внешней или внутренней среды. Индуцирован-ный мутационный процесс может быть контроли­руемым (например, в эксперименте с целью изучения механиз­мов или его последствий) и неконтролируемым (например, об­лучения в результате выброса радиоактивных элементов в среду обитания).

Причинами, вызывающими мутации (нарушения структуры генов, хромосом и/или их числа), могут быть различные факторы. Их обозна-чают как мутагены (лат. mutatio + genos — происхожде­ние). По природе возникновения различают:

• физические,
• хими­ческие,
• биологические мутагены.

Факторы  внешней среды относят  к  экзогенным  мутагенам. Они  провоцируют  возникновение  индуцированных  мутаций.

К физическим мутагенамотносятся:

• ионизирующие излучения (а-, β-, γ-излучения, рентгеновское излучение, нейт­роны);
• радиоактивные элементы (радий, радон, изо­топы калия, углерода и т. д. как источники ионизирующего из­лучения);
• ультрафиолетовое излучение;
• чрезмерно высокая или низкая температура.

Основные механизмы их действия:

1) нарушение струк­туры генов и хромосом; 2) образование свободных ради­калов, которые вступают в химическое взаимодействие с ДНК; 3) разрывы нитей ахроматинового веретена  деле­ния; 4) образование димеров.

Химические мутагены — самая многочисленная группа. К ним относятся:

• сильные окислители и восстановители (например, нит­раты, нитриты, активные формы кислорода);
• пестициды (например, фунгициды и гербициды);
• продукты переработки не­фти;
• органические растворители;
• лекарственные препараты (цитостатики, иммунодепрессанты, дезинфицирующие, психотропные);
• некоторые пищевые добавки (например, ароматические углеводороды, цикломаты);
• другие химические соединения.

Химические мутагены об­ладают большой проникающей способностью, вызывают преимущественно генные мутации и действуют в период репликации ДНК.

Механизмы их действия:

1) дезаминирование; 2) алкилирование; 3) замены азотистых оснований их анало­гами; 4) ингибиция синтеза предшественников нуклеино­вых кислот.

К биологическим мутагенам относят:

• некоторые вирусы (напри­мер, кори, гриппа, краснухи),
• продукты обмена веществ;
• анти­гены некоторых микробов.

Механизмы их действия:

1) вирусы встра­ивают свою ДНК в ДНК клеток хозяина;

2) продукты жизнедеятельности паразитов — возбудителей болезней действуют как химические мутагены.

Организмы, у которых  произошла  мутация, называются мутантами.

Причиной  возникновения  мутаций  не  всегда  является  только  воздействие окружающей среды.

Существуют определённые  особенности  самого  организма человека, которые провоцируют изменения наследственного  материала – эндогенные  мутации — это  мутации, возникающие  без  видимого  воздействия  факторов  внешней среды  и их называют  спонтанными.

Классификация мутаций.

• По причинам, вызвавшим мутации их подраз­деляют на:
  • Спонтанные, (самопроизвольные) мутации происходят под действием естественных мутагенных факторов внешней среды без вмешательства человека.
  • Индуцированные мутации — результат направленного воздействия определенных му­тагенных факторов.
• По мутировавшим клеткам мутации подразде­ляются на:
  • Генеративные мутации происходят в половых клетках, передаются по наследству при половом размножении.
  • Соматические мутации происходят в соматических клетках, проявля­ются у самой особи и передаются по наследству только при вегетативном размножении.
• По исходу для организма мутации бывают:
  • от­рицательные — летальные (несовместимые с жизнью),
  • полулетальные (снижающие жизнеспособность организ­ма);
  • нейтральные (не влияющие на процессы жизнедея­тельности);
  • положительные (повышающие жизнеспособ­ность) возникают редко.
• По изменениям генетического материала мутации подразделяют на:
  • геномные,
  • хромосомные,
  • генные.

Генные  мутации.

 Генные (точковые) мутации, или трансгенации, связаны с изменениями структуры гена (молекулы ДНК). Мутационные изменения генов могут происходить в одной точке (односайтовые мутации) либо в нескольких разных точках (многосайтовые мутации). Термин сайт в генетике обозначает определённое место («точку») в цепи молекулы ДНК.  Генные мутации подразделяются на: 1) изменения структурных генов; 2) изменения функциональных генов.

Современные методы молекулярной генетики позволили определить два основных  процесса формирования генных мутаций — это за-мена нуклеотидов и сдвиг рамки считывания, каждый из которых имеет свои варианты).

Изменения структурных генов.

1. «Сдвиг рамки считывания» — вставка или выпаде­ние пары или нескольких пар нуклеотидов. Напри­мер, исходный порядок нуклеоти-дов: АГГАЦТЦГА…, а после вставки нуклеотида: ААГГАЦТЦГА…; в зави­симости от места вставки или выпадения нуклеотидов изменяется меньшее или большее число кодонов.

• инсерция (вставка);
• делеция (утеря) одного или нескольких нуклеотидов.

Необходи­мо отметить, что вставка сдвигает рамку считывания в одном на­правлении, а делеция — в противоположном.

2. Транзиции — при замене сохраняется месторасположение пуриновых и пиримидиновых нуклеотидов (AT — ГЦ, ГЦ -АТ и т. п.).

3. Трансверсии — при замене пуриновые и пиримидиновые нуклеотиды меняются местами (AT -ЦГ, AT — TA и т. п.).

Изменения структурных генов приводят к:

а) мисценс-мутациям — изменению смысла кодонов и образованию других белков; б) нонсенс-мутациям — образованию «бессмысленных» кодонов (УАА, УАГ, У ГА), не кодиру­ющих аминокислоты (терминаторы, определяющие окон­чание считывания).

Результаты изменений функциональных генов.

   1) Белок-репрессор «не подходит» к гену-оператору («ключ не входит в замочную скважину») — струк­турные гены работают постоянно (белки синтезиру­ются все время).

• Белок-репрессор плотно «присоединяется» к гену-оператору и не снимается индуктором («ключ не вы­ходит из замочной скважи-ны») — структурные гены постоянно не работают и не синтезируются белки, закодированные в данном транскриптоне.
• Нарушение чередования репрессии и индукции — при отсутствии индуктора специфический белок син­тезируется, а при его наличии белок не синтезирует­ся. Вышеназванные нарушения работы транскриптонов связаны с мутациями гена-регулятора или гена-оператора.

Генные мутации в большинстве случаев проявляются фенотипически и являются причиной нарушения обмена веществ (генных болез-ней), частота проявления которых в популяциях человека 1-2%. Они выявляются биохи­мическими методами, и методами рекомбинант-ной ДНК.

Согласно концепции американского генетика Р. фон Борстела генные мутации возникают в результате ошибок «трех Р»: репликации, репарации и рекомбинации.

В процессе репликации возможна замена нуклеотидов вслед­ствие некоторой неоднозначности принципа комплементарности. Азотистые основания нуклеотидов ДНК могут существовать в нескольких таутомерных формах. Таутомеризация — это изме­нение положения  водо-рода в молекуле, меняющее ее химические свойства.

Некоторые таутомеры нуклеотидов меняют способность форми­ровать водородные связи с другими нуклеотидами. У аналогов нук­леоти-дов таутомерия происходит значительно чаще, чем у типич­ных форм, что объясняет их мутагенный эффект. Примером может служить аналог тимидина 5-бромурацил, который способен в неко­торых  таутомерных формах вступать в связь с гуанином.

Большинство мутаций со сдвигом рамки считывания обнару­жено в участках ДНК, состоящих из одинаковых нуклеотидов. Су­ществует гипотеза возникновения этих мутаций вследствие диссо­циации и неправильного восстановления нитей вданных участках.

Хромосомные мутации (аберрации).

Хромосомные аберрации представляют собой внутрихромосомные  или межхромосомные перестройки, возникающие при разрывах  хро-мосом. Хромосомные перестройки обычно приводят к различным фенотипическим проявлениям. К внутрихромосомным относятся пере-стройки внут­ри одной хромосомы.

Выделяют следующие виды аберраций:

 Делеция — потеря участка внутри хромосомы. При выпадении центромерного участка образуются децентрические хромосомы.

Дефишенси — потеря концевого участка хромосомы.

Фрагмент хромосомы, не содержащий центромеры, при делециях и дефишенси обычно теряется. Потеря генетического материала может иметь летальный исход. Примером тяжелой наследственной патологии у человека является синдром кошачьего крика, обусловленной гетерозиготностью по дефишенси 5 хромосомы. Этот синд­ром сопровождается многочисленными нарушениями, умственной отсталостью и ранней смертью больных. При делеции теломеров обоих плеч хромосомы часто наблюдается замыкание оставшей­ся структуры в кольцо — кольцевые хромосомы.

Дупликация —  дублирование участка хромосомы.

Амплификация — многократное повторение участка хромосомы.

Повторы генетического материала не оказывают такого отрицательного влияния на организм, как делеции и дефишенси. Показана зна­чительная роль дупликаций в эволюции генома, поскольку они создают  дополнительные участки генетического материала, доступные для мутирования, изменения функций генов и естественного отбора.

Явление амплификации можно наблюдать при культивирова­нии клеток с различными повреждающими агентами, но оно встре­чается и в природе как закономерный процесс онтогенеза, когда не­обходимо резко увеличить экспрессию каких-либо генов. В послед­нем случае возможны два варианта:

• либо амплифицированная ДНК остается связанной с хромосомой, образуя многочисленные репликативные вилки (например, в фолликулярных клетках дрозофилы);
• либо синтезированная ДНК отделяется от материнской и много­кратно реплицируется (как ДНК, содержащая гены р-РНК ооцитов  амфибий).

Инверсия — поворот участка хромосом на 180°. Инверсия при­водит к изменению линейной последовательности генов. Она встре­чается в двух вариантах:

• перицентрическая инверсия (центроме­ра входит в инвертированный участок);
• парацентрическая ин­версия (центромера не входит в инвертируемый участок).

Негативный эффект инверсии зависит от локализации точек разры­вов, их близости к жизненно важным генам. Необходимо отметить, что инверсии встречаются в природных популяциях чаще других хромосомных перестроек. Они представляют распространенный путь преобразований генетического материала в процессе эво­люции, являясь факторами изоляции и дивергенции новых форм в пределах вида.

Межхромосомные перестройки происходят между не­гомологичными хромосомами.

Реципрокные транслокации — обмен участками хромосом между негомологичными хромосомами. В результате такой транс­локации из-меняется характер сцепления генов: гены, принадлежа­щие к разным хромосомам, могут наследоваться как одна группа сцепления. Характер конъюгации при транслокации меняется — вместо бивалентов образуется квадривалент в виде «фигуры крес­та».

Гетерозиготы по реципрокным транслока­циям обладают пониженной плодовитостью, так как продуцируют дефектные гаметы. Толь­ко у 2 видов гамет из 6 возможных при раз­ных способах расхождения хромосом име­ются полные комплекты генов. Остальные не­сут дупликации и нехватки и не могут дать жизнеспособного потомства. У животных реципрокные транслокации встречаются ред­ко, обычно с негативным эффектом, но они широко распространены у растений. Благода­ря специальным механизмам транслокация обеспечивает изоляцию новых форм.

Участок хромосомы может менять свое положение и без реципрокного (взаимного) обмена, оставаясь на той же хромосоме или включаясь в другую.  Такое  явление  называется транспозицией. Транспозиции рассматриваются   в группе аберраций скорее формально. В настоящее время   это  важный самостоятельный раздел генетики.

Нереципрокные транслокации, когда сегменты одной хромосомы пе­реносятся в другую;

Робертсоновские транслокации, когда две акроцентрические хромо­сомы соединяются своими центромерными районами.

 Основные типы структурных изменений хромосом:

1-делеция;2-дупликация (частичная трисомия); 3-кольцевая хромосома; 4- инверсия;    5а и 5в- изо-хромосо-мы; 6а и 6в- транслокации.

 Причиной изменения фенотипа при различных хромосомных перестройках часто является изменение расположения гена. Этот феномен  и получил название эффект положения. Он показан для многих генов и обычно влияет на регуляторную систему гена. Например, при перемещении гена из эухроматина в гетерохроматиновую область его  активность утрачивается, хотя сам ген не изменяется.                        

Хромосомные мутации  выявляются  цитогенетическими  методами.

Хромосомные нарушения могут быть как гаметического, так и   соматического происхождения и, в зависимости от этого, организм мо­жет иметь или полную форму хромосомного дисбаланса, т.е. иметь хромосомное нарушение во всех клетках тела или быть мозаиком, т.е. иметь хромосомный дисбаланс только в части клеток. Мозицизмом называется явление одновременного наличия в организме не­скольких клеточных клонов с разным кариотипом. Мозаицизм может возникнуть на любой стадии эмбрионального развития либо в ре­зультате митотического нерасхождения хромосом (около 30% случа­ев), либо вследствие утраты хромосомы вследствие анафазного от­ставания. Хромосомный мозаицизм может быть ограничен каким-то определенным типом тканей и поэтому не всегда доступен диагнос­тике. Кроме того, мозаики с небольшим клоном аберрантных клеток могут иметь не выраженные фенотипические отклонения. Мозаицизм   возможен не только по числовым нарушениям хромосом, но и по структурным хромосомным перестройкам.

В практике медико-генетического консультирования при цитогенетическом обследовании лиц с бесплодием, нарушением полового развития и супружеских пар с невынашиванием беременности наи­более часто выявляется мозаицизм по числовым нарушениям поло­вых хромосом. При проведении пренатальной диагностики путем биопсии хориона или с помощью амниоцентеза цитогенетику прихо­дится сталкиваться с так называемым ограниченным плацентар­ным мозиацизмом — наличием аномального клона клеток в клетках зародышевых оболочек при нормальном кариотипе самого зароды­ша. Это явление осложняет принятие адекватного решения о про­гнозе потомства.

Для обозначения структурных нарушений хромосом Международная система цитоге­нетической номенклатуры хромосом человека реко-мендует следую­щие символы и сокращения.

При описании кариотипа сначала указывается общее число хро­мосом, включая половые, а затем через запятую без пробела — на­бор половых хромосом.

Таким образом, нормальный кариотип чело­века обозначается следующим образом:

46,ХХ — нормальный женский кариотип;

46.ХУ— нормальный мужской кариотип.

Обозначение числовых нарушений хромосом:

Изменение в системе половых хромосом отмечается путем не­посредственного их перечисления после указания общего числа хро­мосом в наборе. Лишняя или недостающая аутосома при конститу­циональных или приобретенных хромосомных нарушениях обозна­чается зна-ком «+» или «־».который ставится перед номером хромосо­мы через запятую после перечисления половых хромосом:

45,Х           — кариотип с одной X хромосомой  (синдром Шерешевского-Тернера);

47.ХХУ     — кариотип с двумя X хромосомами и одной У хромосомой (синдром Клайнфельтера);

47.ХУУ     — кариотип с одной X и двумя У хромосомами;

47,ХХХ     — кариотип с тремя X хромосомами;

47,ХХ,+21 — кариотип с трисомией по 21-и хромосоме (синдром Дауна);

47,ХХ,+13 — кариотип с трисомией по 13-й хромосоме (синдром Патау);

47,ХХ,+18 — кариотип с трисомией по 18-й хромосоме (синдром Эдвардса-Смита);

46,ХХ,+8,-21 — кариотип с трисомией 8 и моносомией 21.

Для отличия между мозаицизмом (наличия в одном организме нескольких клеточных линий, возникших из одной зиготы) и химеризмом (наличия в одном организме нескольких клеточных линий,  возникших  из  разных  зигот)  используются  сокращения  mos   и  chi  соот-ветственно:

     mos  45, X/46, XX;

     chi 46,XX/46,XY.

Геномные мутации.

Геномные мутации являются изменениями генома — гаплоид­ного набора хромосом. Среди геномных мутаций выделяют несколько разновидностей.

Робертсоновские перестройки — слияния и разделения хро­мосом в области центромеры. Названы они по имени В. Робертсона, который предложил свою гипотезу механизма таких мутаций. Цен­трические слияния («робертсоновские транслокации») представляют собой слияния двух негомологичных акроцентрических хромосом с образованием одной субметацентрической хромосомы. При разделении, наоборот, одна субметацентрическая хромосома делит­ся на две акроцентрические хромосомы. При этом должна образо­ваться новая центромера, иначе хромосома без центромеры будет потеряна при митозе.

Робертсоновские перестройки приводят к изменению числа хромосом в кариотипе, не влияя на общее количество генетического материала в клетке. Оба варианта перестроек представлены в при­роде, но робертсоновские транслокации встречаются значительно чаще. Они являются одним из магистральных путей эволюции кариотипов.

 Анеуплоидия — изменение числа хромосом, не кратное гапло­идному набору. Как правило, представляет собой добавление или потерю 1—2 хромосом диплоидного набора. У животных анеуплоидия обычно приводит к тяжелым аномалиям или смерти. Однако у растений трисомия (наличие 3гомологичных хромосом) может служить фактором генетического разнообразия. Причиной анеуплоидии является нерасхождение хромосом в мейозе и образование несбалансированных гамет. Разновидности анеуплоидии:

     а) трисомия — три гомоло­гичных хромосомы в кариотипе, например, при синдро­ме Дауна (трисомия по 21-й хромосоме);

     б) моносомия — в наборе одна из пары гомологичных хромосом, напри­мер, при синдроме Шерешевского-Тернера (моносомия X).

Моносомии по первым крупным парам хромосом являют­ся для человека летальными мутациями. Нулисомия — отсутствие пары хромосом (летальная мутация).

Моноплоидия (гаплоидия) — гаплоидное состояние диплоидного  организма. Эта мутация интенсивно изучается у растений, так  как позволяет видеть проявление рецессивных аллелей. У живот­ных моноплоидия обычно приводит к летальному исходу.

Автополиплоидия — наличие в клетке более двух одинаковых  гаплоидных наборов. Эта разновидность довольно широко представлена в природе у  грибов и растений. Плоидность макронуклеуса  инфузорий может  достигать  нескольких  сотен. У животных встречается редко и обычно приводит к летальному ис­ходу на ранних стадиях эмбриогенеза.

У культурных растений сба­лансированные полиплоиды (т.е. кариотипы с четным числом гап­лоидных наборов — 4n,6n,8n и т.п.) полу-чают искусственным путём из-за их  более  крупных  размеров.  Несбалансированные   полиплоиды (Зn,5n,7n ит.п.) растений часто имеют пониженную  фертильность вследствие нарушений мейоза. Но тем не менее некоторые растения-триплоиды (Зn) обладают большими размерами и продуктивностью по сравнению с диплоидными (2n) и тетраплоидными (4n).

Аллополиплоидия — объединение в клетке разных геномов посредством гибридизации, В природе для многих цветковых растений опи-саны полиплоидные ряды различной степени плоидности.   Эти ряды возникают путем гибридизации разных видов и последующего уд-воения родительских гаплоидных наборов. Так преодолевается барьер бесплодия при скрещивании разных видов.

Геномные мутации обнаруживаются цитогенетическими  методами. Они  всегда  проявляются фенотипически.

Для закрепления изученного материала перейдите по ссылке: https://learningapps.org/watch?v=p51easc9k23 и выполните задания.