Примерное время на чтение статьи: 18 минуты

ТЕОРИЯ КЛОНАЛЬНО-СЕЛЕКТИВНОГО ИММУНИТЕТЕ П. Эрлиха, И.И. Мечникова.

ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ.

Антитело — это молекула, без которой невозможно представить современную науку и медицину. Она играет ключевую роль как во многих методиках экспериментальной науки, так и при диагностике различных заболеваний. Лекарства на основе антител изменили облик фарминдустрии и продолжают будоражить мир всё новыми и новыми перспективами.

Резистентность – это повышенная устойчивость организма к инфекции, обусловленная его биологическими особенностями. Резистентность может быть свойственна всему организму или его отдельным системам, тканям и органам. Она связана с анатомо-физиологическими и генетическими особенностями организма, с его механизмами, гуморальными и клеточными неспе-цифическими факторами защиты, с воспалением, с нормальными антителами, а также во многом зависит от полноценного кормления, соблюдения зооветеринарных правил содержания животных.

Неспецифическая резистентность – это относительный уровень врожденной устойчивости организма, независимо от его вида, к различным патогенным факторам. Неспецифическая резистентность является первым защитным барьером на пути внедрения инфекционного агента.
Наблюдается видоспецифическая резистентность, когда один вид животных невосприимчив к инфекциям других видов животных (чума свиней только у свиней, чума КРС – у крупного рога-того скота).
Неспецифические факторы защиты действуют против многих патогенных агентов одновременно.
Слизистые оболочки и кожа сами по себе уже являются барьером для многих возбудителей. Однако покровы наделены и другими факторами защиты, к ним относятся следующие: слизь и реснички на слизистых верхних дыхательных путей и бронхов, механически удаляющие бактерии; лизоцим, убивает микрококки, гемолитические стрептококки и менингококки;
ингибин – белковый субстрат, убивает дифтерийные бактерии. Слюна бактерицидна для многих микробов. Факторами бактерицидности в ней являются лизоцим, ингибин, перекись водорода, выделяемые некоторыми представителями микрофлоры рта. Носовой секрет также ингибирует ряд микроорганизмов. В носовой слизи содержится лизоцим и ингибин. В слезах содержится самое большое количество лизоцима и других бактерицидных веществ. Кожа выделяет жирные кислоты, бактерицидные для гемолитических стрептококков, кишечной палочки и парати-фозных бактерий. Желудочный сок и пищеварительные ферменты убивают возбудителей бруцеллеза, тифа, дизентерии, задерживают рост туберкулезных бактерий. В двенадцатиперстной и тощей кишках лизоцим, ацидофильная микрофлора препятствует развитию ряда патогенных бактерий. Естественная микрофлора может оказывать антагонистическое действие по отноше-нию к патогенным возбудителям (белые стафилококки на коже являются антагонистами возбудителя сибирской язвы, молочнокислые бактерии кишечника и кишечная палочка – антагонисты сальмонелл, шигелл, холерных вибрионов).
Барьерно-фиксирующая роль лимфатических узлов.
Если бактерии преодолевают кожный и слизистый барьеры, то защитную функцию выполняют лимфатические узлы, где микробы фагоцитируются или развивается воспаление.
Воспаление – это важнейшая защитная приспособительная реакция, направленная на ограничение действия повреждающих факторов. При слабовирулентных возбудителях и при их незна-чительном количестве воспаление может привести к гибели накопившихся бактерий. В центре воспалительного очага, где образуются и накапливаются бактерицидные и бактериостати-ческие продукты тканевого распада и метаболизма (лизоцим, фагоцитины, молочная кислота, углекислота, жирные кислоты и др.), в результате наступает задержка размножения и уничтоже-ние бактерий. Вокруг центра воспаления, где преобладают экссудативные явления, возбудители могут размножаться. Однако такое положение существует до момента образования антител. Затем антитела проникают в экссудативную зону воспаления и уничтожают бактерии. В результате ликвидируется само воспаление. В освобождении организма от микробов и других чужеродных факторов активное участие принимает фагоцитоз (клеточная защита).
Фагоцитоз (от греч phago — ем, cytos – клетка) – процесс активного поглощения клетками организма попадающих в него патогенных живых или убитых микробов при помощи внутриклеточ-ных ферментов. У низших одноклеточных и многоклеточных организмов с помощью фагоцитоза осуществляется процесс питания. У высших организмов с помощью фагоцитоза осуществ-ляется защитная реакция, освобождение организма от чужеродных веществ. Различают следующие виды фагоцитирующих клеток: микрофаги (нейтрофилы и эозинофилы) и макрофаги.
Именно макрофаги по Мечникову и создают естественную резистентность. Среди макрофагов различают подвижные (циркулирующие) и неподвижные (оседлые) клетки. Подвижные мак-рофаги – это моноциты периферической крови, неподвижные – это макрофаги печени, селезенки, лимфатических узлов и др. Основным функциональным элементом макро- и микрофагов являются лизосомы – гранулы, содержащие ферменты (кислая фосфотаза, коллагеназа, лизоцим, β-глюкуронидаза, миелопептидаза и др.).
Фазы фагоцитарного процесса: — Хемотаксис и прилипание (адгезия) частиц к поверхности фагоцитов. — Погружение (захват) частиц в клетку с отделением части клеточной мембраны и образование фагосомы. — Слияние фагосомы с лизосомами. — Ферментативное переваривание захваченных частиц и удаление остатков микробов.
Активность фагоцитоза зависит от наличия в сыворотке крови опсонинов. Опсонины – это белки сыворотки крови, вступающие в соединение с микробами и делающие их доступными фагоцитозу. Фагоцитоз, при котором наступает гибель фагоцитированного микроба, называют завершенным (совершенным). Когда микробы, находящиеся внутри фагоцитов, не погибают и даже размножаются (возбудитель туберкулеза, сибирской язвы, вирусы и грибы), то такой фагоцитоз называют незавершенным.
Естественная резистентность организма. Гуморальные факторы крови: комплемент система пропердина, лизины, лейкины, эритрин, лизоцим, нормальные антитела, липиды сыворотки, плакины, бактерицидины и др. Комплемент состоит из семи или восьми компонентов – С1, С2, С3 и т.д., бактерициден для сапрофитов. Он облегчает фагоцитоз. Система пропердина – состоит из β-глобулина, магния и третьего компонента (С3). Эта бактерицидная система является мощным механизмом естественной резистентности организма к некоторым возбудителям, разрушает микробные клетки, вирусы, лизирует эритроциты.
Лизоцим гидролизует клеточные оболочки грам (+) бактерий, бактерициден для многих кокков.
Лизины – белки сыворотки крови, обладают способностью лизировать возбудителей сибирской язвы, газовой гангрены, столбняка и др
Эритрин – обладает бактерицидным действием для возбудителей дифтерии (получают из эритроцитов).
Лейкины – бактерицидны для грам (+) бактерий
Нормальные антитела – антимикробные и антитоксические, находятся в крови животных и человека, которые раньше не болели и не иммунизировались. Секреторный иммуноглобулин А, постоянно присутствует в секрете слизистых оболочек, молочных и слюнных железах, в кишечном тракте; обладает выраженным противомикробным и противовирусным действием.
Плакины – находятся в кровяных пластинках, бактерицидны к бациллам сибирской язвы.
Интерферон – белковое вещество, фактор противомикробной и противовирусной защиты. Различают α-интерферон, продуцируется лейкоцитами, называют лейкоцитарный, β-интерферон (фибробластный), продуцируется фибробластами, обработанными вирусами или другими агентами, γ-интерферон продуцируется лимфоцитами и макрофагами, обработанными невирусными индукторами. Интерферон усиливает цитотоксическое действие лимфоцитов, оказывает антипролиферативное и противоопухолевое действие, обладает видотканевой специфичностью.
Ингибиторы сыворотки крови – неспецифические противовирусные вещества белковой природы, содержаться в нормальной сыворотке крови, секретах эпителия слизистых оболочек дыхательного и пищеварительного трактов. Подавляют активность вирусов в нечувствительном кишечнике при нахождении вируса в крови и жидкостях
Бактерицидная активность сыворотки крови (БАСК) – проявляется бактериостатическое действие в отношении многих возбудителей инфекционных болезней. Основными компонентами являются: нормальные антитела, лизоцим, пропердин, комплемент, монокины, лейкины и др. и зависит от условий кормления и содержания животных.
Стресс – это особое неспецифическое состояние организма, возникающее в ответ на действие различных повреждающих факторов внешней среды (стрессов), кроме микробов и их токсинов могут быть холод, голод, тепло и др.

ВИДЫ ИММУНИТЕТА.

Иммунитет – immunitas (освобождение) – способность организма защищать себя от антигенов (веществ), несущих для него чужую генетическую информацию.
Организм животных точно дифференцирует «свое» и «чужое», поэтому и обеспечивается защита от внедрившихся патогенных микробов, чужеродных белков, липополисахаридов и других веществ. По происхождению различают два вида иммунитета: врожденный и приобретенный.

Врожденный (видовой, наследственный)иммунитет – это невосприимчивость к инфекционным агентам, заложенная в геноме клеток.
Сущность: одни виды животных устойчивы к инфекциям других видов. Так, крупный рогатый скот устойчив к сапу лошадей, лошади к чуме крупного рогатого скота, лошади не болеют ящуром, собаки – чумой свиней, животные – сифилисом и др. Приобретенный (неспецифический) иммунитет – устойчивость организма к определенному возбудителю болезни. Его подразделяют на естественный (после переболевания) и искусственный (после вакцинации).
Естественный делят на активный (постинфекционный), пассивный иммунитет новорожденных, приобретенный за счет поступления к плоду антител от матери через плаценту (трансплацен-тарный), после рождения через молозиво (колостральный), у кур – трансовариальный (антитела передаются через желток матери).
Пассивный иммунитет создается после введения иммунной сыворотки в организм, длительность его 15–30 дней.
Антибактериальный иммунитет – защитные механизмы направлены против патогенного микроба (бактерии).
Противовирусный иммунитет – выработка противовирусных антител против конкретного вируса.
Антитоксический иммунитет – отдельные бактерии в организме выделяют токсины, на которые вырабатываются антитела, нейтрализующие токсины в организме животного.
Местный (локальный) иммунитет на месте внедрения возбудителя.
Стерильный иммунитет – после переболевания организм полностью освобождается от возбудителя, при этом остается невосприимчив к повторному заражению.
Нестерильный иммунитет – сохраняется до тех пор, пока в организме находится возбудитель болезни (при бруцеллезе, туберкулезе).

В зависимости от механизмов защиты различают иммунитет: гуморальный – обусловлен выработкой специфических антител; клеточный – за счет образования специфических Т-лимфоцитов.

ФАГОЦИТАРНАЯ ТЕОРИЯ иммунитета И.И. Мечникова

Основоположником медицинской микробиологии справедливо считают также И.И. Мечникова. И.И. Мечников был разносторонним исследователем, но основные свои научные интересы он сосредоточил на проблеме изучения взаимоотношений хозяина и микроорганизма-паразита. В 1883 г. И. И. Мечников создал фагоцитарную теорию иммунитета. И. И. Мечников показал, что защита организма от болезнетворных микроорганизмов — сложная биологическая реакция, в основе которой лежит способность белых кровяных телец (фагоцитов) захватывать и разрушать посторонние тела, попавшие в организм.

Мечников Илья Ильич (1845-1916).

Фундаментом для создания теории фагоцитоза послужила сравнительно-эволюционная трактовка явлений внутриклеточного пищеварения у одноклеточных и воспаления и иммунитета у высших животных. Исследуя в 1865 году низших червей — земляных планарий, Он сделал вывод о том, что подвижные клетки, осу-ществляющие внутриклеточное пищеварение, могут играть и роль защиты организма от вредных микробов.

Для решения вопроса, могут ли подвижные клетки защищать сложные многоклеточные организмы от различных вредных воздействий, он поставил следующий опыт: ввел в прозрачное тело личинки морской звезды шип розы и проследил, будет ли шип окружен подвижными клетками и сколь скоро они способны проти-водействовать вредным влияниям внешней среды. Шип розы, погруженный в тело морской звезды, вскоре оказался облепленным подвижными клетками, стремящимися преодолеть его вредное воздействие на тело морской звезды. Продолжая наблюдения, И.И. Мечников сделал вывод, что в многоклеточных организмах подвижные клетки сложных организмов поглощают и переваривают вредные для организма частицы и вещества, которые получили название фагоцитов, или «клеток-пожирателей». И.И. Мечников убедился и в том, что заноза, введенная под кожу, вызывает воспалительную реакцию, а нередко и нагноение, причем к очагу воспаления устремляется огромное количество подвижных клеток, преимущественно лейкоцитов. И поскольку воспаление связано с проникновением в организм патогенных микробов, а сама воспалительная реакция протекает при непременном участии лейкоцитов и других подвижных клеток, из этого следует вывод, что воспаление это своего рода защитная фагоцитарная реакция организма.

Фагоцитарные клетки выполняют роль защитников организма от патогенных микробов, благодаря чему воспаление носит характер защитной реакции. Эти данные, полученные И.И. Мечниковым, имели огромное значение для общей патологии. Течение инфекционной болезни, ее исход зависят от того, насколько энергично и успешно фагоциты преодо-левают деятельность патогенных микробов, проникших в организм. С помощью многочисленных, тщательно продуманных экспериментов И. И. Мечников обосновал положение, что степенью фагоцитарной активности лейкоцитов и неподвижных клеток организма, находящихся в костном мозгу, печени, селезенке и в соединительной ткани, определяется состояние невосприимчивости (иммунитет) организма к инфекциям. Мечников провел огромное количество экспериментов, чтобы выяснить роль фагоцитов в борьбе организма с инфекцией. Он установил, что фагоцитарной активностью у высших позвоночных животных обладают не только микрофаги, то есть подвижные белые кровяные клетки (лейкоциты), но и макрофаги — большие неподвижные клетки, фиксированные в костном мозгу, печени, селезенке и в соединительной ткани.

На протяжении многих лет И.И. Мечников и его многочисленные ученики вели (А.М. Безредка, Я.Ю. Бардах, В.К. Высокович, Л.А. Тарасевич, Г.Н. Габричевский, Н.Я. Чистович, Д.К. Заболотный и др.) вели борьбу в защиту теории фагоцитоза. Ими было показано, что каждый из известных в то время видов иммунитета – бактерицидный, антитоксинный, бактериолитический – носят лишь частный характер, а защитное действие фагоцитов имеет универсальное значение для борьбы организма с большинством инфекционных заболеваний.

ГУМОРАЛЬНАЯ ТЕОРИЯ иммунитета П.Эрлиха

П. Эрлих доказывал противоположное. Главная роль в защите от инфекций принадлежит не клеткам, а открытым им антителам — специфическим молекулам, которые образуются в сыво-ротке крови в ответ на внедрение агрессора. Теория Эрлиха получила название теории гуморального иммунитета.

Интересно, что непримиримые научные соперники — Мечников и Эрлих — разделили в 1908 году Нобелевскую премию по физиологии и медицине за работы в области иммунологии, хотя к этому времени теоретические и практические успехи Эрлиха и его последователей, казалось бы, полностью опровергали воззрения Мечникова. Исследования ученых, проводившиеся после смерти Эрлиха и Мечникова, в течение следующих десятилетий, подтверждали правоту Пауля Эрлиха. Было установлено, что белые кровяные тельца, лимфоциты, делятся на два вида: В и Т. Именно они организуют защиту от вирусов, микробов, грибков и вообще от враждебных организму субстанций. В-лимфоциты продуцируют антитела, которые связывают чужеродный белок, нейтрализуя его активность. А Т-лимфоциты уничтожают заражённые клетки и способствуют удалению возбудителя из организма другими путями, причём в обоих случаях образуется «память» о патогене, так что с повторной инфекцией организму бороться уже намного проще. Эти защитные линии способны точно так же расправиться и с собственным, но перерождённым белком, который становится опасен для организма. К сожалению, такая способность в случае сбоя в настройке сложнейшего механизма адаптивного иммунитета может стать причиной ауто-иммунных заболеваний, когда лимфоциты, потеряв способность отличать свои белки от чужих, начинают «стрелять по своим»…Селективная теория антителообразования была высказана П. Эрлихом в 1898 г (теория боковых цепей). Он предполагал, что иммунитет основан на существовании специфических молекул, которые он назвал «боковыми цепями». Цепи представляли собой структуры на поверхности клеток, способные связываться с инородными веществами, антигенами. Эрлих полагал, что клетки иммунной системы обладают разнообразными боковыми цепями, каждая из которых специфична к определённому антигену. Развитие науки показало, что эта теория неверна.

Антитела – это естественный компонент организма, играющий роль специфического рецептора поверхностной мембраны клеток, где они выполняют в норме такие же физиологические функции, как гипотетические рецепторы для питательных веществ или лекарственных препаратов.
Эрлих считал, что антиген специфически отбирает соответствующие антительные рецепторы, отрывающиеся затем от поверхности клеток. Это приводит к компенсаторной гиперпродукции рецепторов, которые накапливаются в крови в виде циркулирующих антител.

КЛОНАЛЬНО-СЕЛЕКТИВНАЯ теория.

В 1957 году австралийский вирусолог-иммунолог Фрэнк Бёрнет предложил клонально-селективную теорию иммунитета. Согласно этой теории, иммунные клетки вырабатывают строго специфичные антитела. Клональная селекция происходит следующим образом: лимфоциты способны распознавать различные антигены. Когда они сталкиваются с антигеном, та клетка, антитела которой наилучшим образом соответствует антигену, активируется. Клетки с этими антителами начинают размножаться, образуя клеточный «клон» с высокой специфичностью к данному антигену. Формируется эффективный иммунный ответ, направленный на уничтожение конкретных патогенов.

Согласно клонально-селективной теории на мембране антитело-продуцирующих клеток в виде рецепторов располагаются предшественники антител, причем одной и той же специфичности. Попадая в организм, антиген распознается специфическим рецептором на поверхности антитело-продуцирующей клетки, которая начинает очень интенсивно делиться, образуя клон из фактически одинаковых клеток (принцип «клональности»). После созревания клетки-клоны начинают вырабатывать антитела, сходные по структуре с рецептором на поверхности клетки-родоначальницы клона. В организме образуется не один такой клон — происходит постоянный отбор наиболее «успешных» клонов, повышается специфичность вырабатываемых антител (принцип «селекции») Как это часто бывает, оригинальная теория была принята не сразу и не всеми — потребовались годы накопления подтверждающих данных. Одним из неоспоримых доказательств явилась разработанная позже технология получения моноклональных антител — метод гибридом.

Основные этапы формирования иммунитета согласно клонально-селективной теории: 

1. Каждый лимфоцит обладает специфичными рецепторами на конкретный антиген.
2. В случае контакта с антигеном происходит образование клонов плазматических клеток и в дальнейшем лимфоцитов.
3. Происходит синтез и накопление антител на конкретный антиген, что позволяет эффективно бороться с инфекцией.
4. Возникает приобретённый специфический иммунитет против конкретного чужеродного агента.
5. Огромное разнообразие антител обеспечивается за счёт соматической рекомбинации и соматического гипермутагенеза.

ГЕНЕТИЧЕСКИЙ МЕХАНИЗМ адаптивного иммунитета.

Лимфоциты организма человека «узнают» и успешно борются с огромным количеством антигенов. Для этого необходимы миллионы специфичных антител. Как обеспечить такое разнообразие и защитить организм? Ответ на вопрос был дан в 1970-80-е годы, когда японский молекулярный биолог Судзуми Тонегава открыл механизм, обеспечивающий генетическое разнообразие антител. Оно обеспечивается путём генетической рекомбинации во время формирования B-лимфоцитов, которые являются клетками, ответственными за продукцию антител. Процесс, известный как перестройка генов иммуноглобулинов, позволяет создавать множество уникальных комбинаций генов, что приводит к разнообразию антител, способных распознавать и бороться с различными патогенами. Таким образом, разнообразие генов антител формируется целенаправленно и многоступенчато, а роль случайных мутаций в этом процессе полностью исключена.

Для лучшего усвоения изучаемого материала рекомендую посмотреть вебинар по данной теме.

Для закрепления учебного материала зан.25-27 перейдите по ссылке https://learningapps.org/watch?v=pmgjbofaj25 и выполните задания.