ГЕНЕТИКА ЧЕЛОВЕКА.
ТЕОРЕТИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ КАРИОТИПА ЧЕЛОВЕКА
Кариотип — это полный хромосомный набор клетки человека, совокупность признаков полного набора хромосом соматических клеток организма на стадии метафазы (III фаза деления клетки) — их количество, размер, форма, особенности строения.
В норме кариотип человека содержит 46 хромосом: 22 пары аутосом и 1 пару половых хромосом (гоносом). Формула женского кариотипа в норме — 46,ХХ, мужского кариотипа — 46,XY.
Оглавление
Морфология и размеры метафазных хромосом человека. Хромосомы представляют собой комплекс ДНК и белков (гистоновых и негистоновых). Функциями хромосом являются хранение, воспроизведение и передача генетической информации при размножении клеток и организмов. При классическом цитогенетическом исследовании анализ числа и структуры хромосом человека проводят на стадии метафазы митоза. На данном этапе клеточного цикла каждая метафазная хромосома состоит из двух сестринских хроматид (результат репликации молекулы ДНК в S фазе), соединенных друг с другом в районе первичной перетяжки – центромеры. Центромера разделяет хромосому на два плеча: короткое – р, и длинное – q. Отношение длины короткого плеча к длине всей хромосомы, выраженное в процентах, называется центромерным индексом. Концевые участки хромосом называются теломерами. В зависимости от расположения цент-ромеры на хромосоме и величины центромерного индекса выделяют три морфологических типа метафазных хромосом человека.
- Метацентрические хромосомы (р = q): длина короткого плеча равна или примерно равна длине длинного плеча, а центромерный индекс составляет от 46 до 50 %.
- Субметацентрические хромосомы (р < q): длина короткого плеча меньше длины длинного плеча, а центромерный индекс составляет от 26 до 45 %.
- Акроцентрические хромосомы (р << q): длина короткого плеча значительно меньше длины длинного плеча, а центромерный индекс составляет от 15 до 30 %. Кроме того, у акроцентрических хромосом, за исключением Y-хромосомы, в коротком плече имеются спутничная нить и спутник (от англ. “satellite”, s), представленные повторяющимися последовательностями молекулы ДНК.
Также хромосомы различаются по размерам, которые можно выразить абсолютной (в микрометрах) или относительной (в процентах) длиной. Для удобства обозначения размера хромосом при их описании пользуются такими определениями, как большие, средние и малые. Так, например, можно выделить большие и малые метацентрические хромосомы; большие, средние и малые субметацентрические хромосомы и т. д.
Эухроматиновые и гетерохроматиновые районы хромосом. Организация хромосом в виде хроматина необходима для его упаковки в ядре. Выделяют два типа хроматина: эухроматин и гетерохроматин. По отношению к метафазным хромосомам эти термины используют, подразумевая различный структурно-функциональный статус тех или иных районов хромосом.
Так, эухроматиновые районы хромосом представляют собой области, обогащенные структурными генами. Они деконденсированы большую часть интерфазы. Последовательности ДНК эухроматина, как правило, начинают реплицироваться в ранней S фазе клеточного цикла, с них происходит транскрипция. Гетерохроматин в свою очередь подразделяется на конститу-тивный (постоянный, структурный) и факультативный (временный). Конститутивный гетерохроматин образован различными классами ДНК повторов, и образует постоянные структурные элементы в гомологичных хромосомах. Преимущественно конститутивный гетерохроматин локализован в прицентромерных и теломерных районах хромосом. Наиболее вариабельные по размеру блоки конститутивного гетерохроматина обнаруживаются в прицентромерных районах хромосом 1, 9, 16, а также дистальном отделе длинного плеча Y-хромосомы. Конститутивный
гетерохроматин в большинстве типов тканей (но не во всех!) остается конденсированным практически на протяжении всего клеточного цикла, реплицируется в поздней S фазе и считается транскрипционно инертным. Факультативный гетерохроматин – это временно транскрипционно неактивный тип хроматина, который на определенных этапах онтогенеза или периодах жизни клетки может переходить в эухроматиновое состояние и переключаться в транскрипционно активный статус. Он содержит гены, присутствует в конкретном локусе одной из гомоло-гичных хромосом или затрагивает целую хромосому. Самым известным примером факультативного гетерохроматина является инактивированная Х-хромосома (половой хроматин, или тель-це Барра) в соматических клетках самок млекопитающих.
КАРИОТИП ЧЕЛОВЕКА.
Последняя версия международной номенклатуры хромосом человека предлагает следующее определение кариотипа: нормальный или аномальный, конституциональный или приобретен-ный хромосомный набор индивидуума, ткани или клеточной линии.
Полный состав хромосом обычной соматической клетки является диплоидным (обозначается как 2n). В диплоидном наборе каждая хромосома имеет аналогичную по размеру и структуре (т. е. содержит гены, отвечающие за одни и те же признаки) парную хромосому. Такие хромосомы называют гомологичными. Разные по размеру и структуре хромосомы называют негомологич-ными.
Диплоидный набор клеток человека состоит из 23 пар хромосом: 22 пар аутосом, т. е. хромосом, одинаковых у мужчин и женщин, и одной пары половых хромосом, или гоносом (гетеросом),о которым мужчины и женщины отличаются друг от друга. У женщин пара половых хромосом представлена XX, у мужчин XY. При анализе кариотипа все пары гомологичных аутосом распола-гают в порядке уменьшения длины и в зависимости от их морфологии по семи группам, которые обозначают заглавными буквами английского алфавита (от А до G). Аутосомы, выстроенные в таком порядке, нумеруют арабскими цифрами от 1 до 22. В конце раскладки помещают половые хромосомы. Такое графическое представление кариотипа, которое помогает количественной и структурной характеристике каждой хромосомы, называется кариограммой.
- Группа А (1–3): большие метацентрические хромосомы. Хромосома 2 по морфологии более субметацентрическая.
- Группа В (4–5): большие субметацентрические хромосомы.
- Группа С (6–12): средние субметацентрические хромосомы. Самая многочисленная группа.
- Группа D (13–15): средние акроцентрические хромосомы.
- Группа E (16–18): малые субметацентрические хромосомы. Хромосома 16 по морфологии более метацентрическая.
- Группа F (19–20): малые метацентрические хромосомы.
- Группа G (21–22): малые акроцентрические хромосомы.
- Половые хромосомы помещают в конце раскладки. Х-хромосома по морфологии средний субметацентрик; Y-хромосома акроцентрическая, размеры q-плеча варьируют от хромосом группы G до D.
ИЗУЧЕНИЕ КАРИОТИПА ЧЕЛОВЕКА.
Существуют основные правила международной номенклатуры хромосом, которые используются при записи формул конституционального кариотипа в краткой форме и которые понадобятся при проведении лабораторных занятий. Формула любого кариотипа должна отражать: запись общего числа хромо-сом, запись набора половых хромосом, сведения об аномалии числа или структуры хромосом.
Правило записи формул нормального кариотипа.
При записи формулы нормального кариотипа сначала указывается общее число хромосом, затем через запятую – состав половых хромосом. Никаких пробелов не ставится. Например, формула нормального женского кариотипа будет записываться следующим образом: 46,XX; формула нормального мужского кариотипа: 46,XY
Порядок записи формулы кариотипа: геномные мутации.
Полиплоидии (тетраплоидии и триплоидии) и анеуплоидии (моносомии, трисомии, нуллисомии, полисомии) записываются по общему правилу для нормального кариотипа: сначала указывается общее число хромосом, затем через запятую – состав половых хромосом. В случае анеуплоидий добавочную аутосому обозначают знаком «+» и соответствующим номером. Утрату целой аутосомы обозначают знаком «–» и соответствующим номером аутосомы.
Если анеуплоидия затрагивает половые хромосомы, то при записи формул конституционального кариотипа состав половых хромосом просто перечисляется после запятой, отделяющей сведения об общем числе хромосом. Например, кариотип с одной Х-хромосомой (синдром Шерешевского–Тернера): 45,Х; кариотип с двумя Х-хромосомами и одной Y-хромосомой (синдром Клайнфельтера): 47,XXY
Порядок записи формулы кариотипа: хромосомные мутации.
Реципрокная транслокация представляет собой взаимный обмен фрагментами между двумя и более негомологичными хромосомами и обозначается символом t. Аутосомы, вовлеченные в транслокацию, указываются по возрастанию в скобках после символа (половые хромосомы имеют приоритет).
Между хромосомами ставится разделительный знак – точка с запятой, далее во вторых скобках указывают плечи и точки разрыва на хромосомах, вовлеченных в транслокацию. Определение точек разрыва происходит путем сравнения идиограмм соответствующих хромосом и разрешения хромосом на метафазных пластинках. Например, 46,XY,t(2;15)(q31;q26), реципрокная транс-локация между хромосомами 2 и 15; точка разрыва на хромосоме 2 находится в q31, участок хромосомы 2q31→2qter транслоцирован на хромосому 15 на участке проксимальнее 15q26. Точка разрыва на хромосоме 15 находится в q26, участок хромосомы 15q26→qter транслоцирован на хромосому 2 на участок проксимальнее 2q31. Робертсоновские транслокации представляют собой центрические слияния двух гомологичных или негомологичных акроцентрических хромосом и обозначаются символом rob или der. Эти символы равнозначны. Акроцентрические хромосомы, вовлеченные в образование Робертсоновской транслокации, указываются по возрастанию в скобках после символа и отделяются друг
от друга точкой с запятой. Далее во вторых скобках указывают точки разрыва на хромосомах, для Робертсоновских транслокаций – это q10 (центромерный район). Например, 45,XY,der(14;21)(q10;q10) или 45,XY,rob(14;21)(q10;q10). Следует помнить, что при Робертсоновских транслокациях общее число хромосом в кариотипе уменьшается на одну, поскольку из двух акроцентри-ческих хромосом образуется одна. Исключением являются случаи трисомий по хромосоме, вовлеченной в образование Робертсоновской транслокации. При этом общее число хромосом будет равным 46, а дополнительный нормальный гомолог акроцентрика, участвующего в образовании Робертсоновской транслокации, будет указываться со знаком «+». Например, в кариотипе имеется Робертсоновская транслокация между хромосомами 14 и 21; одна нормальная (по строению) хромосома 14 и две нормальные хромосомы 21: 46,XX,der(14;21),+21. Однако, следует заметить, что, если в кариотипе имеется Робертсоновская транслокация между хромосомами 14 и 21, одна нормальная хромосома 21 и две нормальные хромосомы 14, то формула кариотипа, согласно международной номенклатуры хромосом, будет записываться так: 46,XX,+14,der(14;21). Нереципрокные транслокации представляют собой несбалансированные обмены хромосом и обозначаются символами der и t. После указания общего числа хромосом и состава половых хромосом через запятую указывается символ der и в скобках – дериватная хромосома. Далее ставится символ t и расшифровывается транслокация, в результате которой произошло обра-зование дериватной хромосомы. Например, 46,XХ,der(10)t(10;13)(р15.3;q21.33)mat. То есть в кариотипе имеется две нормальные хромосомы 13 и одна нормальная хромосома 10; вторая хромосома 10 – дериватная, имеет длинное плечо, короткое плечо от центромеры (p10) до бэнда 10р15.3 и транслоцированную часть хромосомы 13 от бэнда 13q21.33 до теломеры длинного плеча. В кариотипе частичная трисомия по хромосоме 13 (по участку 13q21.33→13qtel) и частичная моносомия по участку короткого плеча хромосомы 10 (10р15.3→10ptel). Дериватная хромо-сома унаследована от матери – носительницы сбалансированной транслокации между хромосомами 10 и 13: 46,XХ,t(10;13)(р15.3;q21.33).
Инсерции – перемещение фрагмента одной хромосомы внутрь другой, обозначаются символом ins. Хромосома-реципиент, принимающая сегмент, указывается первой, хромосома-донор, теряющая материал, – второй. Например, 46,XY,ins(5;2)(p14;q22q32) – сегмент хромосомы 2 между 2q22 и 2q32 инсертирован, т. е. вставлен в хромосому 5, точка разрыва на хромосоме 5 – участок 5р14. Делеции представляют собой утрату части хромосомы. Символ del используется для обозначения как интерстициальных (внутренних), так и терминальных (концевых) делеций. Например, в кариотипе имеется терминальная делеция с точкой разрыва в бэнде q13: 46,ХХ,del(5)(q13). Хромосома с делецией состоит из целого короткого плеча (5р) и части длинного плеча, лежащего между центромерой и участком 5q13. Дупликация – удвоение части хромосомы, обозначается символом dup. Ориентация дупликаций (инвертированная или прямая) обозначается порядком бэндов. Например, 46,XX,dup(1)(q21q25) – прямая дупликация сегмента между участками 1q22 и 1q25; 46,XY,dup(1)(q25q22) – инвертированная дупликация сегмента между участками 1q22 и 1q25. Инверсия – переворот фрагмента хромосомы на 180 градусов, обозначается символом inv. Инверсия может происходить в пределах одного плеча хромосомы (парацентрическая) или затрагивать сегменты обоих плеч (перицентрическая). Парацентрическая или перицентрическая инверсия следует из записи формулы кариотипа. Например, формула кариотипа с парацентрической инверсией хромосомы 3: 46,ХХ,inv(3)(q21q26.2), при этом более проксимальный участок указывается первым. Формула кариотипа с перицентрической инверсией: 46,XY,inv(3)(p13q21), причем участок в коротком плече указывается первым. Изохромосома – метацентрическая хромосома с генетически идентичными плечами, обозначается символом i. Точки разрыва обозначаются как р10 или q10 в зависимости от морфологии изохромосомы. Например,изохромосома по длинному плечу хромосомы 18: 46,ХХ,i(18)(q10). Изохромосома по длинному плечу X-хромосомы: 46,Х,i(Х)(q10). Кольцевые хромосомы представляют собой одиночные (реже двойные) замкнутые кольца с одной или двумя центромерами, обозначаются символом r. Точки разрыва и воссоединения (если они точно не определены) указывают по теломерным участкам. Например, формула кариотипа с кольцевой хромосомой 8: 46,ХХ,r(8)(p22q24.2). Если кольцевая хромосома образована акро-центрической хромосомой, то точки разрыва и воссоединения не обозначают. Например, кольцевая хромосома 13 в кариотипе: 46,XX,r(13). Если в кариотипе присутствует анеуплоидия совместно с кольцевой хромосомой, то кольцевая хромосома указывается в соответствии с номером хромосомы, от которой она произошла: 48,ХХ,+1,r(7),+19. Если происхождение кольцевой хромосомы неизвестно, то она указывается последней, но перед маркерными хромосомами: 48,ХХ,+r,+mar. Маркерными хромосомами принято называть аномальные, неидентифицируемые с помощью методов дифференциального окрашивания хромосомы, которые (в общем) по размерам равны или не превышают размеры хромосомы 20 на одной и той же метафазной пластин-ке. Обозначаются символом mar. Например, 47,ХХ,+mar. Если хромосомная мутация произошла внутри одной хромосомы (инверсия, дупликация, делеция, кольцевая хромосома), то при расшифровке точек разрыва по плечам хромосом разделительные знаки не ставятся.
Порядок записи формулы кариотипа: случаи мозаицизма и химеризма.
Присутствие более чем одной клеточной линии – мозаицизм – обозначается знаком / (косая черта) или символом mos. Причем клон с мутацией указывается первым. В квадратных скобках записывается число проанализированных метафазных пластинок. Например, 45,Х[12]/46,ХХ[10] – мозаичная форма моносомии Х-хромосомы. Если в кариотипе присутствует несколько клонов, то первым указывается преобладающий клон, и далее по уменьшению, последним записывается клон с нормальным кариотипом. Например, 45,Х[12]/47,ХХХ[6]/46,ХХ[3]. Химеризм (обозначается символом chi) характеризуется наличием в организме двух (реже более) линий клеток, несущих геномы разных зигот, преобладающий клон клеток в формуле указывается первым. Например, chi 46,XX[16]/46,XY[6]. При химеризме после трансплантации костного мозга клетки реципиента указываются первыми вне зависимости от их числа, клоны клеток донора и реципиента отделяются знаком // (две косые черты). Например, 46,XX[3]//46,XY[20]. При использовании символа mos или chi перед числом хромосом и символом ставят пробел. Например, mos 45,Х[10]/46,ХХ[12]
Методы изучения генетики человека.
Для изучения человека неприменим гибридологический метод ввиду невозможности направленного скрещивания. Этот метод слабо применим и для многих крупных животных, поскольку потомство малочисленно, а время его развития сопоставимого с временем жизни экспериментатора. Гибридологический метод легко осуществим в отношении организмов, которые хорошо скрещиваются в искусственных условиях, дают многочисленное потомство, быстро достигают полового созревания, имеют небольшое число групп сцепления, характеризуются незначи-тельным модифицированием признаков под влиянием условий среды. Человек не отвечает практически ни одному из этих требований. Прежде всего в человеческом обществе невозможно организовать искусственный подбор брачных пар исходя из задач генетического опыта. В семьях рождается относительно немногочисленное потомство. Период половой зрелости у человека наступает в возрасте 13—14 лет, в связи с чем смена поколений происходит каждые 25—30 лет. Число групп сцепления равно 23 у женщин и 24 у мужчин. Для людей характерна значительная фенотипическая изменчивость под влиянием условий среды. Все это делает неприемлемым гибридологический метод для изучения генетических особенностей человека. Вместе с тем большое преимущество человека как объекта для изучения закономерностей наследования и изменчивости признаков заключается в том, что усилиями анатомов, физиологов, биохимиков, иммунологов, врачей и других специалистов фенотип людей изучен гораздо более всесторонне, чем у других организмов, исключая некоторые вирусы и микроорганизмы.
Основным методом изучения наследования признаков у человека становится генеалогический анализ, или анализ родословных, который применяется не только у человека, но и у племен-ного скота, породистых животных и тд. Генеалогия — это родословная запись. Метод заключается в построении и анализе родословной человека с целью проследить проявление признака, интересую-щего генетика, на протяжении возможно большего числа поколений. С помощью метода устанавливают наследу-емость признака по его обнаружению у многих членов родо-словной в разных поколениях, определяют тип наследования — аутосомный или сцепленный с полом, доминантный или рецессивный и т. д. На основании полученных сведений прогнозируют вероятность проявления этого признака в потомстве, что имеет большое значение для предупреждения наследственных заболеваний.
Для человека характерны все известные в генетике типы наследования признаков. Различают два главных типа наследования признаков, обусловленные расположением соответствую-щих генов в аутосомах и в половых хромосомах (гетеросомах): аутосомное и сцепленное с полом наследование. Альтернативные варианты признаков наследуются по доминантному или рецессивному типу; описаны случаи промежуточного наследования и кодоминирования.
Аутосомно-доминантное наследование характеризуется равной вероятностью развития доми-нантного признака у лиц обоих полов и обязательным проявлением его в каждом поколении одной родословной. В браках доминантных гомозигот (АА) с любым генотипом (АА,Аа,аа) все потомство имеет доминантный вариант признака (в случае 100% пенетрантности). В браках между гетерозиготами (Аа × Аа) при полном доминировании 75%, а при неполном доминировании лишь 25% потомков имеют доминантный вариант признака в фенотипе. Наконец, в браках гетерозигот с рецессивными гомозиготами (Аа × аа) 50% потомства являются носителями доминантного варианта признака. Таким образом, при наличии хотя бы у одного родителя доминантного признака последний с раз-ной вероятностью проявляется во всех последующих поколениях. Некоторые отклонения возможны при неполной пенетрантности признака, что зависит от генотипа в целом и условий развития организма. По аутосомно-доминантному типу наследуются такие признаки, как карий цвет глаз, курчавые волосы, способность свертывать язык в трубочку, ахондроплазия — недоразвитие трубчатых костей в связи с нарушением их роста в длину, многопалость конечностей — полидактилия.
Аутосомно-рецессивное наследование характеризуется тем, что признак проявляется только у гомозигот (аа). Наследуемые таким образом признаки в равной мере обнаруживаются у мужчин и у женщин, но не в каждом поколении одной родословной. Нередко рецессивный вариант признака развивается у потомства родителей, которые сами его лишены. Такое «проскакивание» признака через поколения характерно для рецессивного наследования. Частота появления рецессивного потомства существенно повышается при близкородственных браках. Это объясняется тем, что у родственных организмов более вероятно присутствие в генотипах одинаковых рецессивных аллелей, объединение которых в генотипе потомства дает рецессивный вариант признака в фенотипе. Многие наследственные болезни передаются по рецессивному типу. Поэтому при близкородственных браках чаще появляется болезненное, ослабленное потомство. По аутосомно-рецессивному типу у человека наследуется голубой цвет глаз, гладкие волосы, неспособность свертывать язык в трубочку, нарушение обмена фенилаланина при фенилкетонурии, альбинизм — отсутствие пигмента в коже, радужке и волосах.
Х-сцепленное рецессивное наследование — гены, обусловливающие эти заболевания, расположены в Х-хромосоме и не имеют аллельных генов в Y-хромосоме. Для таких признаков характерна большая частота встречаемости их у мужчин и меньшая — у женщин. Этот тип наследования отличается перекрестной передачей признака между полами, при этом женский пол чаще бывает носителем рецессивного аллеля без его фенотипического проявления, а у мужчин этот аллель проявляется через поколение. По Х-рецессивно-сцепленному типу у человека наследуются гемофилия (нарушение свертываемости крови) и дальтонизм (красно-зеленая слепота), ихтиоз.
Х-сцепленное доминантное наследование характеризуется более частым проявлением доминан-тного варианта признака у женщин, так как они, имея две Х-хромосомы, получают соответствующий ген и от отца, и от матери. Мужчины получают этот ген только от матери. Таким путем наследуются некоторые формы рахита.
Y-сцепленное наследование отличается передачей признака из поколения в поколение по мужской линии. При полной пенетрантности гена у всех сыновей развивается соответствующий отцовский признак. Так у человека наследуется признак волосатости ушной раковины, перепонки между пальцами.
Цитоплазматическая наследственность обусловлена генами, располагающимися в ДНК других органоидов: пластиды, митохондрии. По такому типу наследуется тяжелый порок развития — раздвоенный позвоночник.
Близнецовый метод используют в генетике человека для выяснения степени наследственной обусловленности исследуемых признаков. Близнецы могут быть однояйцевыми (образуются на ранних стадиях дробления изначально из одной зиготы, когда из двух или реже из большего числа бластомеров развиваются полноценные отдельные организмы). Однояйцевые близнецы генетически иден-тичны. Когда созревают и затем оплодотворяются разными сперматозоидами две или реже большее число яйцеклеток, развиваются разнояйцевые близнецы. Разнояйцевые близнецы сходны между собой не более чем братья и сестры, рожденные в разное время. Частота появления близнецов у людей составляет около 1% (1/3 однояйцевых, 2/3 разнояйцевых); подавляющее большинство близнецов является двойнями. Так как наследственный материал однояйцевых близнецов одинаков, то различия, которые возникают у них, зависят от влияния среды на экспрессию генов. Сравнение частоты сходства по ряду признаков пар одно- и разнояйцевых близнецов позволяет оценить значение наследственных и средовых факторов в развитии фенотипа человека. Конкордантность – проявление какого-либо признака у всех индивидов из конкретной группы близнецов. Дискордантность – отличие близнецов по определённой фенотипической особенности. Степень конкордантности определяется в %.
Популяционно-статистический метод позволяет изучать генетические особенности разных народов позволяет реконструировать их историю, определять характер миграции и степень родства между ними, т.е. строить этногенетические карты, изучает проявление и наследование признаков в больших выборках — популяциях людей, в одном или нескольких поколениях. В популяционных исследованиях генетики опираются на открытый в 1908 г. закон генетической стабильности популяций. Математик Дж. Харди и врач Г. Вейнберг одновременно пришли к выводу, что при соблюдении определенных условий соотношение аллелей каждого гена в общей совокупности ге-нов (в генофонде) популяции не меняется в ряду поколений. Это проявляется в поддержании пос-тоянного соотношения между разными гено- и фенотипами в ряду поколений организмов данной популяции. Выявление распространенности тех или иных признаков(заболеваний) в популяциях людей и применение закона генетической стабильности дает возможность выяснить характер наследования отдельных признаков, установить роль среды и наследственности в их развитии, определить частоту встречаемости различных аллелей и гетерозигот в популяции. Разработка и широкое применение различных методов изучения генетики человека, развитие медико-генетического консультирования позволяют лучше понять природу наследственных заболеваний, характер их наследования и выяснить вероятность появления в будущих поколениях наследственной патологии, а также быстрее диагностировать и раньше начать лечение больных.
Цитологический метод. Развитие цитогенетики человека привело к созданию подробных цитогенетических карт, не уступающих по степени детализации цитогенетическим картам наиболее хорошо изученных экспериментальных объектов.
Биохимический метод заключается в определении в крови или моче активности ферментов или содержания некоторых продуктов метаболизма. С помощью данного метода выявляют нарушения в обмене веществ, возникающие при различных патологических состояниях и обусловленные наличием в генотипе неблагоприятного сочетания аллельных генов, например вредных рецессивный аллелей в гомозиготном состоянии. При своевременной диагностике таких наследственных заболеваний профилактические меры позволяют избежать серьезных нарушений развития.
Молекулярный метод.
В последние десятилетия произошел огромный прогресс в понимании биохимических и молекулярных превращений, участвующих в контроле дифференцировки и эмбрионального развития человека. Однако самым крупным достижением генетики человека, его биохимических и молекулярных разделов является расшифровка генома — определение первичной нуклеотидной последовательности ДНК человека с идентификацией всех генов и определением аминокислотной последовательности кодируемых этими генами белков.
НАСЛЕДСТВЕННАЯ ПАТОЛОГИЯ.
МЕДИЦИНСКАЯ ГЕНЕТИКА.
Интенсивно развивается фармакогенетика, т.е. изучение влияния генотипических особенностей пациентов на метаболизм лекарственных препаратов.
С генетических позиций все болезни человека можно разделить на три класса:
- собственно наследственные болезни (в т.ч. хромосомные и генные заболевания);
- болезни с наследственной предрасположенностью (полигенные, комплексные, многофакторные или мультифакториальные);
- приобретенные (связаны с определенными неблагоприятными внешними воздействиями).
В этиологии многофакторных заболеваний наряду с действием неблагоприятных внешних факторов существенно влияние не одного, а многих генов. Количество этих генов, формирующих наследственную предрасположенность, иногда исчисляется десятками или даже сотнями. К многофакторным заболеваниям относятся большинство наиболее распространенных болезней человека, таких как гипертония, атеросклероз, ишемическая болезнь сердца, бронхиальная астма, сахарный диабет, онкологические, аутоиммунные заболевания и др.
Травмы и инфекции относятся к классу приобретенных заболеваний. Однако в последнем случае часто не удается полностью исключить влияния генетических факторов, определяющих дифференциальную чувствительность разных индивидуумов к действию инфекционных агентов. В этих случаях инфекционные заболевания рассматриваются как многофакторные.
В задачи медицинской генетики входят:
- диагностика наследственных заболеваний;
- анализ их распространенности в разных популяциях и этнических группах;
- медико-генетическое консультирование семей больных;
- предотвращение рождения больных детей с тяжелыми наследственными заболеваниями, которые приводят к инвалидности, на базе пренатальной (дородовой) диагностики;
- изучение молекулярно-генетических основ этиологии и патогенеза наследственных заболеваний;
- выявление генетических факторов риска многофакторных заболеваний.
В настоящее время интенсивно изучают ассоциации разных генов человека с моногенными и многофакторными заболеваниями. Эти исследования являются основой для планомерной разработки совместно со специалистами разных медицинских профилей новых патогенетических и этиологических методов лечения наследственных заболеваний, а также предупреждения развития тех заболеваний, к которым у человека имеется генетическая склонность.
Решите задачу по индивидуальному варианту, используя приложение 1.
Задача 1. Пробанд здоров. Отец пробанда болен эпидермолизом. Мать и ее родственники здоровы. Две сестры пробанда здоровы, один брат болен. Три дяди со стороны отца и их дети здоровы, а один дядя болен и от первого брака имеет больного сына и здоровую дочь, а от второго брака — больных дочь и сын.
Задача 2. Пробанд — больная мозжечковой атаксией женщина. Ее супруг здоров. У них 6 сыновей и 3 дочери. Один сын и одна дочь больны, остальные здоровы. Пробанд имеет здоровую сестру и трех больных братьев. Здоровая сестра замужем за здоровым мужчиной и имеет здоровую дочь. Три больных брата пробанда женаты на здоровых женщинах. В семье одного брата два здоровых сына и одна здоровая дочь, в семье второго — здоровый сын и больная дочь, в семье третьего — здоровые два сына и три дочери.
Задача 3. Составьте родословную семьи с редким заболеванием эпилойей, которая детерминируется геном с летальным действием. Большинство лиц с врожденной эпилойей погибает, не достигнув половой зрелости. При слабой выраженности синдрома некоторые больные выживают и дают потомство. Пробанд — женщина, страдающая эпилойей, в браке со здоровым мужчиной имела трех детей: здоровых сына и дочь и больную дочь, у которой впоследствии родились пять детей: здоровые два сына и две дочери и одна дочь с эпилойей. Установлено, у этой больной дочери пробанда было два мертворождённых ребёнка.
Задача 4. Пробанд – нормальная женщина имеет пять сестёр, две из которых – однояйцовые близнецы, две – двуяйцовые близнецы. Все сёстры имеют 6 пальцев на руке. Мать пробанда – нормальная, отец – шестипалый. Со стороны матери предки нормальны. У отца – два брата и четыре сестры – все пятипалые. Бабка по линии отца – шестипалая, у неё было две шестипалые сестры и одна – пятипалая. Составьте родословную семьи.
Задача 5. Пробанд и пять его братьев здоровы. Мать и отец пробанда – глухонемые; два дяди и тётка со стороны отца – глухонемые; со стороны матери четыре тётки и дяди здоровы и один дядя и тётка – глухонемые. Бабка и дед по матери – здоровые. Бабка и дед по отцу – глухонемые. Составьте родословную семьи.
Задача 6. Пробанд болен врождённой катарактой. Он состоит в браке со здоровой женщиной и имеет больную дочь и здорового сына. Отец пробанда болен, мать — здорова. Мать пробанда имеет здоровую сестру и здоровых родителей. Дедушка по линии отца болен, бабушка здорова. Пробанд имеет по линии отца здоровых родных дядю и тетю. Дядя женат на здоровой женщин: и име-ет здоровых трех сыновей. Составьте родословную семьи.
Задача 7. Составьте родословную со случаем фенилкетонурии в семье. Здоровый муж и жена — двоюродные сибсы — имеют больного ребенка. Мать мужа и отец жены — родные сибсы — здоровы. Брат мужа и две сестры жены здоровы. Общий дядя супругов тоже здоров. Их общая бабка была здорова, а брат деда страдал фенилкетонурией. Все родственники со стороны отца мужа и матери жены здоровы.
Задача 8. Пробанд — здоровая женщина. Ее сестра также здорова, а два брата страдают дальтонизмом. Мать и отец пробанда здоровы. Четыре сестры матери пробанда здоровы, мужья их также здоровы. О двоюродных сибсах со стороны матери пробанда известно: в одной семье один больной брат, две сестры и брат здоровы; в двух других семьях по одному больному брату и по одной здоровой cecтpе. В четвертой семье — одна здоровая сестра. Составьте родословную семьи.
Задача 9. Составьте родословную семьи по короткопалости. Пробанд женщина с короткопалостью — имеет троих здоровых братьев и одну здоровую сестру. Отец пробанда короткопалый. Со стороны отца дядя и одна тетка короткопалые, а вторая имеет нормальную кисть. У дяди из 10 детей семеро с короткопалой кистью (3 сына и 4 дочери), один сын и две дочери с нормальной. Бабка по отцу была короткопалой, а все родственники по матери нормальные.
Задача 10. Одна из форм рахита не излечивается обычными дозами витамина Д. Пробанд — юноша, страдаю-щий этой формой рахи-та. Его сестра здорова, мать больна рахитом, отец здоров. У матери пробанда было трое братьев — все здоровы. Дед пробанда по ли-нии матери болен, бабка здорова. Дед имел двух здоровых и одного больного братьев. У здоровых братьев деда от здоровых жен было 5 здоровых сыновей (у одного — 4 сына, у другого -1). У больного брата деда была здоровая жена. Составьте родословную семьи.
Задача 11. Составьте родословную семьи по ахондроплазии (карликовости). Пробанд, мужчина нормального роста имеет сестру и отца карликов, а мать здорова. По линии отца дед карлик, бабушка нормального роста, две нормальные тетки, одна тетка и один дядя карлики. Тетка с карликовостью вышла замуж за мужчину нормального роста и имеет сына карлика. Здоровая тетка в браке со здоровым мужчиной имеет четырех здоровых сыновей.
Задача 12. У мужчины на краю ушной раковины сильно развит волосяной покров. У его отца, деда, прадеда уши тоже были волоса-тыми. Этот признак никак не сказывался на их умственных способностях. У двух сыновей мужчины уши волосатые, а у дочери — нет. Составьте родословную данной семьи.
Задача 13. Молодожены нормально владеют правой рукой. В семье женщины было еще 2 сестры-правши и 3 брата-левши. Мать женщины-правша, отец — левша. У отца есть сестра и брат левши и сестра и 2 брата правши. Дед по линии отца правша, бабка — левша. У матери женщины есть 2 брата и сестра правши. Мать мужа — правша, отец — левша. Составьте родословную семьи.
Задача 14. Пробанд страдает дефектом ногтей и коленной чашечки, а его брат нормален. Этот синдром был у отца пробанда, а мать была здорова. Дедушка пробанда по линии отца — с синдромом, а бабушка здорова. Отец пробанда имеет трех братьев и четырех сестер, из них два брата и две сестры с синдромом. Больной дядя по линии отца женат на здоровой женщине и имеет двух дочерей и сына — здоровых. Составьте родословную семьи.
Задача 15. Пробанд-здоровая женщина — имеет двух здоровых братьев и двух братьев, больных алькаптонурией. Мать пробанда здорова и имеет двух здоровых братьев. Отец пробанда болен алькаптонурией. У него есть здоровые брат и сестра. Бабка по линии отца была больной. Бабка и дед пробанда по линии матери здоровы, отец и мать деда также здоровы. Составьте родословную семьи.
Задача 16. У пробанда — полидактилия (шестипалость). Отец его – многопалый, мать – с нормальным строени-ем кисти. Дальнейшая родословная известна только по линии отца. У отца есть пятипалые брат и сестра и шестипалые брат и сестра Многопалый дядя пробанда был дважды женат на нормальных женщинах. От одного брака у него была дочь с полидактилией, от второго брака — 6 детей: две дочери и один сын с полидактилией и два сына и одна дочь с нормальным строением кисти. Составьте родословную семьи.
Задача 17. Пробанд — здоровый юноша — имеет 4 братьев, больных мышечной дистрофией Дюшена. Мать и отец пробанда здоровы. У матери пробанда — две здоровые сестры, один здоровый брат и два больных брата. Бабка и дед со стороны матери пробанда здоровы. У бабки были три здоровые сестры, два здоровых брата и один больной брат. Все здоровые братья и сестры бабки имели здоровых супругов. Составьте родословную семьи.
Задача 18. Пробанд — юноша, страдающий рахитом. Его сестра здорова, мать больна рахитом, отец здоров. У матери пробанда было трое братьев — все здоровы. Дед пробанда по линии матери болен, бабка здорова. Дед имел двух здоровых и одного больного брать-ев. У здоровых братьев деда от здоровых жен было 5 здоровых сыновей (у одного — 4 сына, у другого -1). У больного брата деда была здоровая жена. У них было три больные дочери и два здоровых сына. У двух больных дочерей брата деда пробанда от здоровых мужей было по одной здоровой дочери. Еще у одной больной дочери брата деда пробанда, состоящей в браке со здоровым мужчиной, два сына, один из которых болен, и больная дочь. Составьте родословную семьи.
Задача 19. Пробанд болен врождённой катарактой. Он состоит в браке со здоровой женщиной и имеет больную дочь и здорового сына. Отец пробанда болен, мать — здорова. Мать пробанда имеет здоровую сестру и здоровых родителей Дедушка по ли-нии отца болен, бабушка здорова. Пробанд имеет по линии отца здоровых родных дядю и тетю. Дядя женат на здоровой женщине и имеет здоровых трех сыновей (двоюродные братья пробанда по линии отца). Составьте родословную семьи.
Задача 20. Составьте родословную наследования одной из форм глаукомы по данным анамнеза. Пробанд (мужчина) страдает глаукомой. Его два брата и две сестры, а также родители, сестра матери и трое из четырех братьев матери здоровы. Три сына и две доче-ри больного брата матери пробанда здоровы. Бабка пробанда со стороны матери и ее две сестры здоровы. Брат бабки болен. Боль-ной брат бабки имеет двух здоровых дочерей, одна из которых бездетна, а другая имеет трех здоровых внучек и одного больного внука.
Задача 21. Пробанд — здоровая женщина — имеет двух здоровых братьев и двух братьев, больных алькаптонурией. Мать пробанда здорова и имеет двух здоровых братьев. Отец пробанда болен алькаптонурией и является двоюродным дядей своей жены. У него есть здоровые брат и сестра. Бабка по линии отца была больной и состояла в браке со своим здоровым двоюродным братом. Бабка и дед пробанда по линии матери здоровы, отец и мать деда также здоровы, при этом мать деда — родная сестра деда пробанда со стороны отца. Составьте родословную.
Задача 22. Одна из форм рахита не излечивается обычными дозами витамина Д. Пробанд — юноша, страдаюащий этой формой рахита. Его сестра здорова, мать больна рахитом, отец здоров. У матери пробанда было трое братьев — все здоровы. Дед пробанда по линии матери болен, бабка здорова. Дед имел двух здоровых и одного больного братьев. У здоровых братьев деда от здоровых жен было 5 здоровых сыновей (у одного — 4 сына, у другого -1). У больного брата деда была здоровая жена. У них было три больные дочери и два здоровых сына. У двух больных дочерей брата деда пробанда от здоровых мужей было по одной здоровой дочери. Еще у одной больной дочери брата деда пробанда, состоящей в браке со здоровым мужчиной, два сына, один из которых болен, и больная дочь. У здоровых сыновей брата деда пробанда жёны здоровы, здоровы и их дети. Составьте родословную.
Задача 23. Пробанд — женщина с атрофией мозжечка. Ее супруг здоров. У них 6 сыновей и 3 дочери. Один сын и одна дочь больны, остальные здоровы. Пробанд имеет здоровую сестру и трех больных братьев. Здоровая сестра замужем за здоровым мужчиной и имеет здоровую дочь. Три больных брата пробанда женаты на здоровых женщинах. В семье одного брата два здоровых сына и одна здоровая дочь, в семье второго — здоровый сын и больная дочь, в семье третьего — здоровые два сына и три дочери. Составьте родословную.
Задача 24. Составьте родословную семьи с заболеванием, которое детерминируется геном с летальным действием. Большинство лиц с этим заболеванием погибает, не достигнув половой зрелости. При слабой выраженности синдрома некоторые больные выживают и дают потомство. Пробанд — женщина, страдающая данным заболеванием, в браке со здоровым мужчиной имела трех детей: здоровых сына и дочь и больную дочь, у которой впоследствии родились пять детей: здоровые два сына и две дочери и одна дочь больная. Установлено, у этой больной дочери пробанда было два мертворождённых ребёнка.
Задача 25. Пробанд и пять его братьев здоровы. Мать и отец пробанда – слепые; два дяди и тётка со сто- роны отца – слепые; со стороны матери четыре тётки и дяди здоровы и один дядя и тётка – слепые. Бабка и дед по матери – здоровые. Бабка и дед по отцу – слепые. Бабка по отцу имеет слепых брата и двух сестёр. Дед по отцу имеет двух братьев, одного – здорового, другого – слепого и пять сестёр, две из которых слепые. Мать и отец дедушки со стороны отца – здоровые. Составьте родословную семьи.
Задача 26. Составьте родословную наследования одной из форм глаукомы по данным анамнеза. Пробанд (мужчина) страдает глаукомой. Его два брата и две сестры, а также родители, сестра матери и трое из четырех братьев матери здоровы. Три сына и две дочери больного брата матери пробанда здоровы. Бабка пробанда со стороны матери и ее две сестры здоровы. Брат бабки болен. Из шести сыновей одной из сестер бабки двое больны. Вторая сестра бабки имеет трех больных сыновей из четырех. Ее четыре дочери здоровы, и две из них имеют здоровых детей: одна — двух дочерей и одного сына, вторая — одного сына. Больной брат бабки имеет двух здоровых дочерей, одна из которых бездетна, трех здоровых внучек и одного здорового внука. Один его внук болен. Родители бабки пробанда здоровы, но мать бабки имеет двух больных братьев. Родители прабабки пробанда здоровы.
Приложение 1.
ГЕНЕТИКА И ЗДОРОВЬЕ.
Наследственность и изменчивость, которые изучает генетика, являются свойствами всех живых существ нашей планеты. На чело-века, появившегося на Земле в результате эволюции жизни, распространяются все общебиологические закономерности, как наследственности, так и изменчивости.
Изучение генетики человека имеет большое значение для медицинской науки и практического здравоохранения, так как наследственные заболевания составляют значительную долю патологии, особенно детской. 4 — 5% родившихся в каждом поколении име-ют генетически обусловленные отклонения в развитии.
Прогноз здоровья будущих детей волнует каждую молодую семью. Некоторые признаки и заболевания человека наследуются в соответствии с законами Менделя. Мутации, приводящие к патологическим изменениям в организме, могут различаться по способности сохраняться в популяции. Те из них, которые вызывают очень тяжелые фенотипические нарушения, часто сопровождаются высокой летальностью еще во внутриутробном периоде или детском возрасте. Другие, не оказывающие существенного влияния на жизнеспособность, могут не ограничи-вать деторождение и наследоваться из поколения в поколение. Некоторые рецессивные аллели, обусловливающие в гомозиготном состоянии тяжелое заболевание ребенка, обеспечивают преимущество для выживания гетерозиготных носителей этих мутаций. Такие изменения наследственного материала могут распространяться в популяции, тоже передаваясь от родителей к потомкам. Увеличение числа индивидов, несущих подобные мутации, продолжается до тех пор, пока частота мутирования не уравновешивается естественным отбором. Отбор в таких ситуациях направлен против особей, патологическое состояние которых обусловлено наличием аномального генотипа.
Генетический груз составляют менее приспособленные к существованию индивиды, несущие изменение наследственных структур, для которых вероятность погибнуть вследствие естественного отбора велика. Результатами действия генетического груза у человека являются сбалансированный полиморфизм, летальность и сниженная способность к деторождению.
Полиморфизм обеспечивает генетическое многообразие человека.
Летальность выражается в гибели гамет, зигот, эмбрионов, плодов, детей. Около 60% оплодотворенных яйцеклеток погибают на ранних стадиях дробления, 15% зарегистрированных беременностей заканчивается самопроизвольным выкидышем, каждые 5 детей из 1 000 родившихся умирают от наследственных заболеваний.
Наследственная патология снижает способность человека к деторождению, так как часто осложняется бесплодием, невынашиванием беременностей и мертворождениями.
И настоящее время генетический груз в популяции человека очень высок и имеет тенденцию к росту. Так, по данным ВОЗ, около 5—8% детей рождаются с наследственными заболеваниями и врожденными пороками развития.
Генетический груз является большой проблемой для общества, поскольку обусловливает инвалидность и сокращенную продолжительность жизни больных, повышает потребность в медицинской помощи. |
Для закрепления изученного материала перейдите по ссылке: https://learningapps.org/watch?v=p5ikjtzdc23 и выполните задания или можете воспользоваться виджетом.
Выполните итоговый тест по данной теме, перейдя по ссылке:https://onlinetestpad.com/wzdqq2jjsht7w или можете воспользоваться виджетом.